Ехлерс-Данлосов синдром: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Ехлерс-Данлосов синдром (Ехлерс-Данлос) (СЕД; К79.6) је генетски хетерогена болест узрокована различитим мутацијама у колагеним генима или генима одговорним за синтезу ензима укључених у сазревање колагених влакана. 

Епидемиологија

Права преваленција је непозната због потешкоћа верификације и великог броја светлих облика. Преваленца ЦЕДС процењена је на 1:20 000 [Биерс 2001]. Међутим, вероватно је да неки људи са блажим манифестацијама болести, раније класификованих као ЕДС типа ИИ, не иду код лекара и стога остају непримећени.

Узроци злерс-Данлосов синдром

Ехлерс-Данлосов синдром је група обољења везивног ткива која се разликују по типу наслеђивања, клиничким карактеристикама и биохемијским дефектима. У већини случајева, она се наслеђује аутосомно доминантним начином, праћена смањењем количине или променом структуре колагена. Описана је веза дефицијенције Тенасцин-Кс протеина са ризиком развоја Ехлерс-Данлосовог синдрома.[1]

Постоје 2 главна начина наслеђивања Ехлерс-Данлос синдрома:

1. аутосомно доминантно наслеђивање (хипермобилни, класични и васкуларни ЕДС) - дефектни ген који изазива ЕДС, преноси се од стране једног родитеља, а ризик од развоја ове болести код сваке њихове деце је 50%
2. аутосомно рецесивно наслеђивање (кифосколиотичка ЕДС) - дефектни ген је наслеђен од оба родитеља, а ризик од развоја ове болести код сваке њихове деце је 25%

Особа са Ехлерс-Данлосовим синдромом може пренијети само једну врсту синдрома дјеци.

На примјер, дјеца особе с хипермобилним ЕДС не могу наслиједити васкуларни ЕДС.

Озбиљност стања може да варира у оквиру исте породице. [2]

Патогенеза

Проучавање ових болести омогућило је нови поглед на молекуларну патогенезу ЕДС, укључујући генетске дефекте у биосинтези других молекула екстрацелуларног матрикса (ЕЦМ), као што су протеогликани и тенасцин-Кс, или генетски дефекти у молекулима, секреција и слагање ЕЦМ протеина. [3] У васкуларном типу ЕДС, идентификоване су мутације колагена типа ИИИ (ЕДС ИВ) (Куиваниеми ет ал. 1997). Структурне мутације које утичу на цепање проколагена И на Н-протеиназу нађене су у ретким варијантама ЕДС (ЕДС ВИИ А и Б) (Биерс ет ал. 1997).[4] 

Тренутно се процењује да око 50% пацијената са клиничком дијагнозом класичног Ехлерс-Данлосовог синдрома има мутације у ЦОЛ5А1 и ЦОЛ5А2 генима који кодирају α1 и α2-ланац колагена типа В. Респективно. [5]

Симптоми злерс-Данлосов синдром

Одликује се хипереластичном кожом, поткожним сферама, прекомјерним савијањем зглобова, рањивости лаког ткива и хеморагијским синдромом. [6]

Кожа је крхка, што се манифестује у присуству ожиљака и рана након релативно мање повреде, посебно над тачкама притиска (кољена, лактови) и подручјима склоним повредама (поткољеница, чело, брада). Зацељење рана је слабо. Ожиљци постају широки, са изгледом "цигарете" (папирус). 

Друге дерматолошке особине у ЦЕДС:

• Псеудотумори мекушаца.
• Субкутане сфероиде.
• Пиезо папуле: мале, болне, реверзибилне киле испод глобула масног ткива кроз фасцију до дермиса, на пример, на средњој и бочној страни стопала када стоје.
• Еластосис перфоранс серпигиноса: ретка кожна болест непознате етиологије коју карактеришу црвене или еритематозне кератотичне папуле, од којих неке расту према ван у серпигинусној или лучној конфигурацији, остављајући благо атрофичне жаришта.
• Акроцијаноза: безболна болест узрокована сужавањем или сужавањем малих крвних судова коже (углавном захваћајући руке), у којима захваћена подручја постају плава и постају хладна и знојена; може доћи до локалног едема.
• Хладноћа: хладна озљеда, коју карактерише црвена, отечена кожа, њежна и врућа на додир, која може сврбеж; може се развити за мање од два сата на кожи изложеној хладноћи.

У многим органима се уочавају манифестације опште растезљивости и крхког ткива:

• Цервикална инсуфицијенција током трудноће.
• Ингвинална и умбиликална хернија.
• Хиатал и постоперативна хернија.
• Поновни пролапс ректума у раном детињству.

Спојеви

• Компликације хипермобилности зглобова, укључујући померање рамена, чашице, прстију, кукова, радијуса и клавикуле, могу се јавити и обично пролазе спонтано или се лако контролишу од стране болесне особе. Неки људи са цЕДС могу имати хронични бол у зглобовима и екстремитетима, упркос нормалној радиографији скелета.

Остале карактеристике укључују хипотензију са одложеним моторичким развојем, умор и грчеве у мишићима, као и бледу модрицу. Пролапс митралног залиска може се јавити ретко. 

Обрасци

Ехлерс-Данлосов синдром укључује хетерогену групу болести које карактеризира крхкост меких везивних ткива и широко распрострањене манифестације на кожи, лигаментима и зглобовима, крвним судовима и унутрашњим органима. Клинички спектар се креће од благе коже и зглобне хиперлапсе до тешке физичке неспособности и по живот опасних васкуларних компликација. 

У почетку, 11 облика Ехлерс-Данлосовог синдрома названо је римским бројевима за означавање типова (тип И, тип ИИ, итд.). 1997. Године истраживачи су предложили једноставнију класификацију (Виллефранцхева номенклатура) која је смањила број типова на шест и дала им описне називе на основу њихових основних карактеристика.[7]

Тренутна класификација Виллефранцхеа препознаје шест подтипова, од којих је већина повезана са мутацијама у једном од гена који кодирају колагенске фибриларне протеине или ензиме укључене у пост-транслацијску модификацију ових протеина. [8]

1. Тип И Цлассиц (ОМИМ 606408)
2. Тип ИИ Цлассиц тип, Ехлерс-Данлосов синдром са недостатком Тенасцина Кс 
3. Тип ИИИ Тип хипер мобилности
4. Тип ВИА, тип ВИБ васкуларни тип (ОМИМ 225320)
5. Типови ВИИА и ВИИБ Тип Артроцхаласиа (ОМИМ 130060, 617821), Тип ВИИЦ Дерматоспаракис (ОМИМ 225410), Тип прогероида
6. Тип ВИИИ Тип пародонтитиса, Ехлерс-Данлос варијанта са перивентрикуларном хетеротопијом

Утврђивање исправног ЕДС подтипа има важне импликације за генетичко саветовање и управљање и подржано је посебним биохемијским и молекуларним студијама. [9]

Дијагностика злерс-Данлосов синдром

Обим истраживања је одређен присуством водећих клиничких знакова болести. Генеалошка истраживања и методе молекуларне генетске дијагностике су неопходне.

Да би се дијагностиковао Ехлерс-Данлосов синдром, морају се испунити следећи захтеви.

• За клиничку дијагнозу потребно је присуство најмање једног великог критеријума. Уз одговарајуће способности, присуство једног или више великих критерија осигурава потврду Ехлерс-Данлосовог синдрома на лабораторијском нивоу.
• Мали критеријум је особина са нижим нивоом дијагностичке специфичности. Присуство једног или више малих критеријума доприноси дијагнози одређеног типа Ехлерс-Данлос синдрома.
• У недостатку великих критеријума за успостављање дијагнозе довољно мали. Присуство малих критеријума даје разлог да се претпостави присуство стања сличног Ехлерс-Данлосовом синдрому, чија ће природа бити разјашњена јер се његова молекуларна основа постаје позната. Будући да је појава малих критеријума знатно већа него код великих, у потпуној сагласности са ревизијом Виллфранцхеа, присуство само малих критеријума даје основу за дијагностику фенотипа сличног ехлеру.

Дијагноза класичног синдрома установљена је код пацијента на основу минималних клиничких и дијагностичких критерија (хипереластичност коже и присуство атрофичних ожиљака) и идентификације на молекуларно генетичком тестирању у патогеном гену ЦОЛ5А1, ЦОЛ5А2 или ЦОЛ1А1.

Критеријуми за дијагнозу Морпхан синдрома и Ехлерс-Данлос синдрома укључују хипермобилност зглоба. У случају неиспуњавања релевантних критеријума, хипермобилност треба сматрати независном државом.

Третман злерс-Данлосов синдром

Интердисциплинарни програм рехабилитације који комбинира физичку и когнитивно-бихевиоралну терапију показао је значајне промјене у перцепцији дневних активности, значајном повећању мишићне снаге и издржљивости и значајном смањењу кинезиофобије. Било је мање промјена у перципираном болу. Учесници су такође пријавили повећање учешћа у свакодневном животу.

Дијета богата протеинима која садржи костне чорбе, желее, сланину. Курсеви масаже, физиотерапије, физикалне терапије. [10]Синдромска терапија, у зависности од тежине органских промена. Лечење лековима коришћењем аминокиселина (карнитин, нутраминос), витамина (витамини Д, Ц, Е, Б ₁, Б ₂, Б ₆ ), минералних комплекса (магнеВ калциј-Д3-Ницомед, магнерот), хондроитин сулфата орално и локално, Глукозамин, комплекси оссеин-хидроапатита (остеоцаре, остеогенон), трофички препарати (АТП, инозин, лецитин, коензим К10). Ови лекови узимају комбиноване курсеве 2-3 пута годишње током 1-1.5 месеци.

Прогноза

Ехлерс-Данлосов синдром типа ИВ (ЕДС) је тежак облик. Пацијенти често имају кратак животни век услед спонтане руптуре артерије великог калибра (на пример, слезинске артерије, аорте) или перфорације унутрашњих органа. Артеријске анеуризме, пролапс вентила и спонтани пнеумоторакс су честе компликације. Прогноза овог типа је лоша.[11]

Други типови обично нису толико опасни, а људи са овом дијагнозом могу водити здрав начин живота. Тип ВИ је такође донекле опасан, мада је реткост.

Деца треба да се фокусирају на избор професије, која није везана за физичку активност, радно стање.