Идентификован је протеин одговоран за генетску инфламаторну болест

Тим истраживача на челу са др Хиротсугуом Одом из ЦЕЦАД кластера изврсности за истраживање старења на Универзитету у Келну открио је улогу коју специфични протеински комплекс игра у неким облицима имунолошке дисрегулације. Овај резултат може довести до развоја нових терапијских приступа који имају за циљ смањење аутоинфлације и „обнављање“ имуног система пацијената који пате од генетске дисфункције овог протеинског комплекса.

Студија „Биалелни људски губитак функције СХАРПИН-а изазива аутоинфламацију и имунодефицијенцију“ објављена је у Натуре Иммунологи.

Линеарни комплекс за склапање убиквитина (ЛУБАЦ), састављен од протеина ХОИП, ХОИЛ-1 и СХАРПИН, одавно је познат по својој критичној улози у одржавању имунолошке хомеостазе. Претходне студије на мишевима су показале озбиљне последице губитка СХАРПИН-а, што је довело до тешког дерматитиса услед прекомерне смрти ћелија коже. Међутим, специфичне последице недостатка СХАРПИН-а на људско здравље до сада су остале нејасне.

Истраживачки тим по први пут извештава о два човека са недостатком СХАРПИН-а који показују симптоме аутоинфлације и имунодефицијенције, али неочекивано не показују дерматолошке проблеме, као што се види код мишева.

Даљњом истрагом, откривено је да ове особе имају поремећен канонски НФ-κБ одговор, пут важан за имуни одговор. Такође су имали повећану осетљивост на ћелијску смрт узроковану члановима суперфамилије фактора туморске некрозе (ТНФ). Лечење једног од пацијената са СХАРПИН недостатком анти-ТНФ терапијом, која специфично инхибира ТНФ-индуковану ћелијску смрт, резултирало је потпуним разрешењем аутоинфлације на ћелијском нивоу иу клиничкој презентацији.

Истраживања показују да прекомерна и неконтролисана смрт ћелија игра кључну улогу у људским генетским инфламаторним болестима. Один тим је додао недостатак СХАРПИН-а као новог члана групе генетских људских инфламаторних болести које предлажу да назову „урођене грешке ћелијске смрти“.

Заштита од имунолошке дисрегулације Студија је започета у лабораторији др. Дана Кастнера у Националном институту за здравље (НИХ) у Сједињеним Државама. Тамошњи научници су могли да посматрају једног пацијента са појавом необјашњивих епизода грознице, артритиса, колитиса и имунодефицијенције у детињству.

Након добијања информисаног пристанка, извршили су секвенцирање егзома на пацијенту и његовој породици и открили да пацијент има дисруптивну генетску варијанту у СХАРПИН гену која је довела до нивоа СХАРПИН протеина који се не може детектовати. Такође су открили да ћелије пацијената показују повећану склоност умирању иу култивисаним ћелијама и у биопсијама пацијената.

Недостатак СХАРПИН-а код људи изазива аутоинфламацију и гликогенозу јетре. Извор: Натуре Иммунологи (2024). ДОИ: 10.1038/с41590-024-01817-в

Тим је такође открио да је развој лимфоидних герминалних центара - специјализованих микроструктура у аденоидима који су критични за сазревање Б ћелија нашег имуног система и стога производњу антитела - значајно смањен због повећане смрти Б ћелија. Ови резултати објашњавају имунодефицијенцију код пацијената и наглашавају важну улогу ЛУБАЦ-а у одржавању имунолошке хомеостазе код људи.

„Наша студија наглашава критичну важност ЛУБАЦ-а у заштити од имунолошке дисрегулације. Разјашњавајући молекуларне механизме који леже у основи недостатка ЛУБАЦ-а, ми утиремо пут новим терапијским стратегијама које имају за циљ обнављање имунолошке хомеостазе“, рекао је Ода, водећи аутор студије.

Додао је: „Један од пацијената са недостатком СХАРПИН-а био је зависан од инвалидских колица много година пре него што смо га први пут видели. Глежњеви су га болели и било је превише болно за ходање. Генетска дијагноза нам је омогућила да циљамо исправан молекуларни пут који лежи у основи његових стања."

Од када је пацијент почео да прима анти-ТНФ терапију, скоро седам година није имао симптоме. „Као клиничар и научник, драго ми је што имам прилику да кроз наше истраживање позитивно утичем на живот једног пацијента“, закључио је Ода.