Научници прате најраније физичке промене у ћелијама које изазивају рак

Када се дијагностикује рак, иза њега већ стоје многи догађаји на ћелијском и молекуларном нивоу који су се десили непримећени. Иако се канцер у клиничке сврхе класификује у ране и касне стадијуме, чак и тумор „раног“ стадијума је резултат многих претходних промена у телу које нису биле откривене.

Сада су научници са Медицинског факултета Универзитета Јејл (ИСМ) и њихове колеге стекли детаљно разумевање неких од ових раних промена, користећи моћну микроскопију високе резолуције за праћење првих физичких промена које изазивају рак у ћелијама коже миша..

Проучавајући мишеве који носе мутацију која промовише развој рака у њиховим фоликулима длаке, научници су открили да се први знаци настанка рака јављају у одређено време и на одређеном месту у расту фоликула длаке мишева. Штавише, открили су да се ове преканцерозне промене могу блокирати лековима познатим као МЕК инхибитори.

Тим је предводио Тианцхи Ксин, др., постдокторски сарадник на ИСМ одељењу за генетику, а укључивао је Валентину Грецо, доктора наука, ИСМ професора генетике и члана Иале центра за рак и центар за матичне ћелије Јејла и др Серги Регот, доцент молекуларне биологије и генетике на Медицинском факултету Џон Хопкинс.

Резултати њиховог истраживања објављени су у часопису Натуре Целл Биологи.

Научници су проучавали мишеве који су развили карцином сквамозних ћелија коже, други најчешћи тип рака коже код људи. Ови мишеви су генетски модификовани тако да имају мутацију која промовише канцер у КРАС гену, који је један од најчешће мутираних онкогена код рака код људи. КРАС мутације су такође пронађене код карцинома плућа, панкреаса и колоректалног карцинома.

Ране промене које су научници проучавали укључивале су раст малене, абнормалне избочине у фоликулу длаке, која је класификована као преканцерозна абнормалност. „Разумевање ових раних догађаја може нам помоћи да развијемо приступе за спречавање евентуалног настанка рака“, рекао је Ксин, први аутор студије.

Иако се њихова студија фокусирала на рак коже, истраживачи верују да се принципи које су открили могу применити на многе друге карциноме изазване КРАС мутацијама јер су кључни гени и укључени протеини исти у различитим туморима.

Више од пролиферације ћелија И код људи и код мишева, фоликули длаке непрестано расту, осипају стару косу и стварају нову. Матичне ћелије, које имају способност да се развију у различите типове ћелија, играју велику улогу у овом процесу обнове. Претходне студије су показале да КРАС мутације доводе до повећане пролиферације матичних ћелија у фоликулима длаке, а сматрало се да је ово значајно повећање броја матичних ћелија одговорно за преканцерозне лезије ткива.

КрасГ12Д изазива просторно-темпоралне специфичне деформације ткива током регенерације фоликула длаке.
а. Шема генетског приступа за индукцију КрасГ12Д у матичним ћелијама фоликула длаке користећи систем Цре–ЛокП (ТАМ) који индукује тамоксифен.
б. Дијаграм који показује време индукције КрасГ12Д и поновног снимања у односу на фазе циклуса раста косе.
ц. Репрезентативне слике дивљег типа одмарајућих и растућих фоликула длаке које садрже Цре тдТомато (Магента) индуцибилни репортер након индукције.
д. Репрезентативне слике контролних и КрасГ12Д фоликула длаке у различитим фазама циклуса раста косе. Деформација ткива у облику туберкула у спољашњем омотачу корена (ОРС) означена је црвеном тачкастом линијом.
е. Удео КрасГ12Д фоликула длаке са деформацијом ткива у различитим фазама раста фоликула длаке.
ф. Удео деформација ткива које заузимају горњи, доњи и луковичасти део ОРС за појединачне КрасГ12Д фоликуле косе.
Извор: Натуре Целл Биологи (2024). ДОИ: 10.1038/с41556-024-01413-и

Да би тестирали ову хипотезу, тим је користио специјално дизајнирани облик мутираног КРАС-а који су могли да активирају у одређено време у ћелијама коже фоликула животињске длаке. Ксин и његове колеге су користили технику микроскопије познату као интравитално снимање, која омогућава слике високе резолуције ћелија у живом телу и означавање и праћење појединачних матичних ћелија код животиња.

Када је КРАС мутација активирана, све матичне ћелије су почеле брже да се размножавају, али преканцерозна кврга се формирала само на једној специфичној локацији у фоликулу длаке иу једној фази раста, што значи да је вероватно да није дошло до укупног повећања броја ћелија. Није цела прича.

Активација КРАС мутације у фоликулима длаке резултирала је бржим размножавањем матичних ћелија, мењањем њихових миграторних образаца и дељењем у различитим правцима у поређењу са ћелијама без мутације која промовише рак.

Мутација утиче на протеин познат као ЕРК. Ксин је успео да посматра активност ЕРК у реалном времену у појединачним матичним ћелијама код живих животиња и открио је специфичну промену у активности овог протеина узроковану мутацијом КРАС. Истраживачи су такође успели да зауставе формирање преканцерозне квржице помоћу инхибитора МЕК, који блокира активност ЕРК.

Лек је зауставио ефекте мутације на миграцију и оријентацију ћелија, али не и на укупну пролиферацију матичних ћелија, што значи да је формирање преканцерозног стања последица ове прве две промене, а не повећане пролиферације ћелија.

Преканцерозне промене у контексту Праћење ефеката онкогене мутације у реалном времену у живом организму је једини начин на који су истраживачи успели да открију ове принципе. Ово је важно јер се рак не формира у вакууму – он у великој мери зависи од свог микроокружења да расте и одржава се. Научници су такође морали да прате не само понашање појединачних ћелија, већ и молекуле унутар тих ћелија.

„Приступ који смо заузели разумевању ових онкогених догађаја је заправо повезивање на различитим скалама“, рекао је Грецо. „Оквир и приступи које је др Ксин користио у сарадњи са др Реготом омогућили су нам да се спустимо на молекуларне елементе, повезујући их са ћелијском и ткивном скалом, што нам даје решење за ове догађаје које је тако тешко постићи споља. Живи организам."

Истраживачи сада желе да прате процес током дужег временског периода како би видели шта се дешава након формирања почетних избочина. Такође желе да проучавају друге онкогене догађаје, као што је запаљење, да виде да ли се принципи које су открили примењују у другим контекстима.