Деривати талидомида доводе до смрти резистентних ћелија рака

Студија коју је спровео Гоетхе-Универзитет у Франкфурту указује на могућност да су деривати талидомида потенцијално погодни за лечење рака. Током 1950-их, талидомид се продавао као пилула за спавање. Касније је постао познат по томе што узрокује озбиљне малформације код фетуса у раним фазама трудноће.

Молекул је такође познат по томе што обележава протеине у ћелији за њихово уништење. У оквиру тренутног истраживања, научници су створили деривате талидомида. Успели су да покажу да ове супстанце утичу на уништавање протеина одговорних за опстанак ћелија рака.

Можда ниједан други молекул нема тако бурну прошлост као талидомид. Био је главна компонента лека одобреног у многим земљама 1950-их као седатив-хипнотик. Међутим, убрзо је постало јасно да су труднице које су узимале талидомид често рађале децу са озбиљним деформитетима.

Међутим, последњих деценија медицина је поново полагала велике наде у то. Истраживања су показала, између осталог, да инхибира раст крвних судова и стога је потенцијално погодна за одсецање тумора из њиховог хранљивог медијума. Затим се такође показао као веома ефикасан у лечењу мултиплог мијелома, малигних тумора у коштаној сржи.

„Сада знамо да се талидомид може назвати 'молекуларним лепком'“, објашњава др Ксинглаи Цхенг са Института за фармацеутску хемију на Гете универзитету у Франкфурту. „То значи да је у стању да зграби два протеина и споји их.“

Ово је посебно интересантно јер је један од ових протеина нека врста „машине за етикетирање“: он причвршћује недвосмислену ознаку „ТРАСХ“ на други протеин.

Деривати талидомида Ц5, Ц6 и Ц7 модификују ЦРБН, "машину за етикетирање", тако да се може везати за БЦЛ-2. Дакле, молекул БЦЛ-2 је означен за деградацију - могућа нова стратегија за борбу против рака. Аутор: др Ксинглаи Цхенг

Систем за одлагање отпада ћелије препознаје ову ознаку: хвата обележени протеински молекул и уситњава га. „Управо овај механизам објашњава различите ефекте талидомида“, каже Ченг. „У зависности од тога који је протеин означен, то може довести до деформитета током ембрионалног развоја или до уништења малигних ћелија.“

Овај механизам нуди велико медицинско обећање јер ћелије рака зависе од одређених протеина да би преживеле. Ако би могли да буду систематски циљани и уситњени, болест би се могла излечити. Проблем је што је молекуларни лепак прилично необичан.

Један од његових везујућих партнера је увек машина за обележавање ћелија, или научно речено, Е3 лигаза која се зове ЦРБН. Само неколико од многих хиљада протеина у телу може бити други партнер – који зависе од лепка.

„Тако смо направили низ деривата талидомида“, каже Ченг. "Потом смо истражили да ли имају својства лепљења и, ако да, против којих протеина су ефикасни." Да би то урадили, истраживачи су додали своје деривате свим протеинима у узгојеној ћелијској линији. Затим су посматрали који од ових протеина се затим разграђује у присуству ЦРБН-а.

„У том процесу смо идентификовали три деривата који би могли да обележе ћелијски протеин који је веома важан за разградњу, БЦЛ-2“, објашњава Ченг. „БЦЛ-2 спречава ћелије да активирају свој програм самоуништења, тако да ако недостаје, ћелије умиру.“

БЦЛ-2 је стога дуго био у фокусу истраживања рака. Чак већ постоји лек за леукемију који се зове венетоклакс, који смањује ефикасност БЦЛ-2 и на тај начин изазива самоуништење мутираних ћелија.

„Међутим, у многим ћелијама рака, сам БЦЛ-2 је мутиран. Као резултат тога, венетоклакс више не инхибира протеин“, каже Ченг. "Успели смо да покажемо да наши деривати такође означавају овај мутирани облик за деградацију. Поред тога, наши партнери са Института Макс Планк за биофизику симулирали су интеракцију деривата талидомида са БЦЛ-2 на рачунару. Ово је показало да се деривати везују за потпуно другачија места од венетоклакса - резултат који смо касније такође могли да потврдимо експериментално."

Поред тога, истраживачи су тестирали своје супстанце на воћним мушицама са ћелијама рака. Стопа преживљавања овако третираних мува била је значајно већа. Међутим, Ченг упозорава да се не треба превише узбуђивати јер су ови резултати и даље основно истраживање. „Иако показују да модификовани молекули талидомида имају велики терапеутски потенцијал, још не можемо рећи да ли ће се доказати у пракси у било ком тренутку.

Резултати студије су објављени у часопису Целл Репортс Пхисицал Сциенце.