Лек репрограмира макрофаге и потискује раст тумора простате и бешике

Нова терапија која репрограмира имуне ћелије како би се побољшала антитуморска активност помогла је у смањењу тешко лечивих простата тумора и мокраћне бешике. Стил> код мишева. Ово откриће су дошли научници из Онколошког центра. Киммел Јохнс Хопкинс и Блоомберг~Киммел институт за имунотерапију рака, као и Јохнс Хопкинс Ресеарцх Гроуп Девелопмент Друг Девелопмент Гроуп.

Имунотерапија, која помаже имунолошком систему да препозна и бори се против тумора, направила је револуцију у лечењу многих врста рака. Међутим, ове терапије, које повећавају производњу и активацију Т ћелија које убијају ћелије тумора, нису биле ефикасне против агресивних облика рака простате и бешике.

Област онкологије се дуго бори да схвати зашто имунотерапије не функционишу ефикасно за ове врсте рака и како да побољшају њихов учинак. Виши аутор студије, др Јелани Зариф, професор онкологије на Џонс Хопкинсу, и његове колеге сумњали су да су за то криве имуне ћелије зване макрофаги. У неким условима, макрофаги помажу туморима да расту и потискују активност Т-ћелија, слабећи имуни одговор на рак.

„Фокус нашег рада је да репрограмирамо макрофаге повезане са тумором који сузбијају имунитет у имуне ћелије које стимулишу антитуморске одговоре како би се побољшали терапијски одговори на имунотерапије и друге стандардне третмане рака“, каже Зариф.

Макрофаги који потискују имунитет зависе од аминокиселине глутамина. Зариф и његове колеге су раније показали да се прекурсори макрофага названи моноцити развијају у макрофаге који активирају имунитет када се узгајају ин витро без глутамина. Насупрот томе, када се моноцити култивишу са глутамином, они постају макрофаги који сузбијају имунитет.

Зариф и његов тим су претпоставили да ће лекови који блокирају приступ имуних ћелија глутамину померити равнотежу макрофага према типу који подстиче имунитет и помоћи у смањењу тумора. Истраживања су показала да лек назван 6-диазо-5-оксо-Л-норлеуцин (ДОН), који лишава туморе глутамина, смањује туморе који зависе од глутамина за раст. Међутим, развој овог лека као терапије рака је напуштен пре деценија због његове гастроинтестиналне токсичности и штетних нежељених ефеката.

Уместо тога, Зариф је користио експериментални лек који блокира глутамин који су развили коаутори студије Барбара Слушер, др, директор истраживачке групе за развој лекова Џонс Хопкинс, и др Џонатан Пауел, бивши сарадник директора Блоомберг-Киммел института за имунотерапију рака. Лек, ЈХУ083, је врста молекула који се зове продраг који ћелије унутар тела претварају у активни лек.

Конкретно, ЈХУ083 се може претворити у свој активни облик који блокира глутамин само унутар тумора, спречавајући штетне нежељене ефекте на другим местима у телу. Студије показују да лек смањује туморе, смањује ширење рака и повећава преживљавање код животиња са раком коже, дебелог црева, крви и мозга, као и неким облицима рака дојке које је тешко лечити.

„Барбара Слушер и њен тим променили су хемију лека тако да он неактивно циркулише кроз тело и активира се само када уђе у ћелије рака“, објашњава Зариф. „Пошто се активни облик ослобађа само у ћелијама рака, могу се давати ниже дозе, што додатно смањује ризик од нежељених ефеката.“

Зариф и колеге су показали да ЈХУ083 блокира употребу глутамина у туморима простате и бешике код мишева, смањујући раст тумора и узрокујући смрт туморских ћелија. Такође је репрограмирао макрофаге који сузбијају имунитет у макрофаге који стимулишу имунитет. Сами макрофаги су почели да уништавају туморске ћелије. Такође су помогли да се Т ћелије и природне ћелије убице привуку туморима.

Додавање имунотерапије која се зове инхибитор контролне тачке, која појачава активацију Т-ћелија у туморима, није повећала ефекте ЈХУ083. Зариф је објаснио да је то вероватно зато што је већ било доста антитуморске имунолошке активности у туморима третираним ЈХУ083.

„ЈХУ083 може бити обећавајућа терапија против рака за туморе са имуносупресивним макрофагима и премало Т ћелија“, каже он. "То такође може бити обећавајући третман за туморе који не реагују на инхибиторе контролних тачака."

Зариф планира да сарађује са колегама из Јохнс Хопкинса како би покренуо клиничко испитивање ЈХУ083 код пацијената са тешким за лечење рака простате или бешике како би тестирао да ли смањује туморе и спречава метастазе. Такође желе да наставе да проучавају да ли комбиновање ЈХУ083 са другим третманима побољшава његову ефикасност против тумора.

Студија је објављена у&нбсп;Имунолошком истраживању рака.