Ефекат лекова на фетус

Проблем процене могућих негативних ефеката лијекова на фетус је један од најтежих када се ради о сигурној фармакотерапији, и прије и током трудноће. Према литератури, тренутно 10 до 18% рођене деце има одређено одступање у развоју. У 2/3 случајева конгениталних аномалија, основни етиолошки фактор, по правилу, не може се утврдити. Сматра се да су то комбиновани (укључујући лековите) ефекте и, нарочито, генетске поремећаје и друге недостатке наследног апарата. Међутим, не мање од 5% аномалија је утврђено њиховим директним узрочним односом са употребом лекова током трудноће.

[1]

Историја студирања ефеката лекова на фетус

У раним 60-их година КСКС века, када је Европа рођена скоро 10 000 деце са фокомелија је доказано да је однос деформације на пријему током трудноће смирење талидомид, односно утврђено је да тератогенезу дроге. Карактеристично је да су претклиничка испитивања овог лека, изведена на неколико врста глодара, нису открила тератогени ефекат. Стога, у овом тренутку, већина програмери нових лекова у одсуству ембриотоксичног, тератогеног и ембрионалног материјала у експерименту још не желе да препоручују употребу током трудноће да потврди потпуну безбедност лека након статистичку анализу његове употребе од стране трудна,

У касним шездесетим годинама успостављена је чињеница тератогенезе дрога, која је била другачије природе. Утврђено је да су многи случајеви сквамозних ћелија вагиналног рака у адолесценцији и младости регистрована код девојчица чије су мајке током трудноће је диетилстилбестрол - синтетичка дрога нестероидних структуру са наглашеним естрогена ефекат. У даље открива да поред тумора такве девојке често открију различите абнормалности полних органа (седластом или у облику слова Т материце, материце хипоплазијом, грлића материце стеноза), док је мушки плод лек изазива развој цисти епидидимус, њихов хипоплазије и црипторцхидисм у постнатални период. Другим речима, да је доказано да се нежељени ефекти употребе дрога у току трудноће се региструје не само у фетуса и новорођенчади, али и развијати после довољно дугог временског периода.

У касним 80-их - раних 90-тих година у експерименталној студији карактеристика ефеката на фетус бројних хормона (први - синтетичких прогестина, а затим неки глукокортикоиди), именују трудница, установљено је да тзв понашања тератогенезу. Суштина је да пре 13-14. Недеље трудноће не постоје полне разлике у структури, метаболичким и физиолошким параметрима феталног мозга. Тек након етоиу живота почињу да се појављују специфични за појединце, мушко или женско карактеристике, које одређују додатне разлике између понашања, агресивност, бициклизма (за жене) или ацицлицити (за мушкарце), производњу полних хормона, који је очигледно повезан са редно повезивање наследних детерминистички механизми који одређују сексуално, укључујући психолошку, диференцијацију мушког или женског организма који се формира у будућности.

Дакле, ако у првом тератогенезу дроге дословно схватити (тератос - фреак, генесис - развој) и повезана са способношћу лекова коришћених током трудноће, изазивају бруто анатомских аномалија развоја, последњих година, са акумулацијом чињеничног материјала, значење термина знатно проширен и сада се зове тератогени супстанце чије коришћење пре или током трудноће изазива развој структурних абнормалности, метаболичким или физиолошког дисфункција, цханге пси психолошке или реакције понашања код новорођенчета у време рођења или у постнаталном периоду.

Јер тератогенезу у неким случајевима може бити мутације у клице ћелијама родитеља. У другим речима, тератоген ефекат у овом случају индиректно (кроз мутације) и одложени (ефекти на родитеље спроведена много пре почетка трудноће). У таквим случајевима, јаје се оплођено могу бити неадекватни, што аутоматски доводи или до немогућности њеног зачећа или њеног абнормалног развоја након оплодње, што, заузврат, може довести до спонтаног прекида или развоја ембриона, односно формирање одређених аномалија у фетуса. Пример је употреба метотрексата женама у сврху конзервативног третмана ванматеричне трудноће. Као и код других цитотоксичних лекова, лек потискује митозе и инхибира раст активно пролиферацијом, укључујући пол. Трудноћа у овим женама ради висок ризик од феталних малформација. Због фармакодинамике средстава против канцера после их примене код жена у репродуктивном добу ће остати ризик од бебу са деформитетима које треба размотрити када се планира трудноћу у ових пацијената. Након антинеопластичног терапије, жене у репродуктивном добу треба упутити групу ризика од феталних малформација, што додатно захтијева пренаталну дијагнозу, почевши од ране трудноће.

Они представљају одређену опасност и припреме са продуженим дејством, која, када се уведе у не-трудне жене, дуго времена у крви и може имати негативан утицај на фетус у случају трудноће током овог периода. На пример, етретинат - једна метаболит ацитретин, синтетички аналог ретиноичном киселином, која се широко користи у последњих година за лечење псоријазе и конгениталне Ицхтхиосис, - има полуживот од 120 дана у експерименту има тератогено ефекат. Као и осталих синтетичких ретиноиди, он припада класи супстанци, што је апсолутно контраиндикована за употребу током трудноће, јер узрокује абнормалности екстремитета, костију лица и лобање, срца, централног нервног, мокраћних и полних система, хипоплазијом ушију.

Синтетички прогестин медроксипрогестерон у облику депоа користи се за контрацепцију. Једна ињекција даје контрацептивни ефекат 3 месеца, али касније, када лек више нема такав ефекат, његови трагови се налазе у крви 9-12 месеци. Синтетички прогестини такође припадају групи лекова који су апсолутно контраиндиковани током трудноће. У случају одбијања употребе лијека пре времена сигурне трудноће, пацијенти на 2 године требају користити друге методе контрацепције.

Како лекови утичу на фетус?

Најчешће, абнормалности развоја фетуса су резултат неправилног развоја оплођеног јајета због неповољних фактора, нарочито лекова. У овом случају, период утицаја овог фактора је од великог значаја. Примјењује се на особу која разликује три таква периода:

1. до 3 недеље. Трудноћа (период бластогенезе). Одликује се брзом сегментацијом зиготе, формирањем бластомера и бластоциста. С обзиром на то да је у овом периоду нису диференцијација појединих органа и система ембриона, дуго мислило да је у овом периоду је ембрион је отпоран на лекове. Касније је доказано да је акција лекова у најранијим фазама трудноће, иако није у пратњи развој бруто аномалија у развоју ембриона, али као по правилу, доводи до његове смрти (ембриолетални ефект) и спонтаног побачаја. Пошто излагање дроге у таквим случајевима врши се пре успостављања чињенице трудноће, често чињеница прекид трудноће жена може проћи непримећено или се сматра да одложи почетак следећег менструације. Детаљна хистолошка и ембрионална анализа абортусног материјала показала је да ефекат лекова у овом периоду карактерише углавном општа токсичност. Такође је доказано да су бројни супстанци активни тератогени у овом периоду (циклофосфамид, естрогени);
2. 4-9 недеља трудноће (органогенезни период) сматрају се најкритичнијим временом за индукцију поремећаја урођене код људи. Током овог периода постоји интензивно дробљење ћелија, њихових миграција и диференцијација у различите органе. До 56. Дана (10 недеља) трудноће се формирају главни органи и системи, поред нервних, гениталних органа и сензорних органа, а хистогенеза траје до 150 дана. Током овог периода, скоро сви лекови се преносе из крви мајке у ембрион и њихова концентрација у крви мајке и фетуса је готово иста. Истовремено, феталне ћелијске структуре су више осетљиве на деловање лекова него ћелије мајчиног организма, због чега се нормална морфогенеза може узнемиравати и могу се формирати ингенијалне малформације;
3. фетални период, до почетка чега се већ појавила диференцијација основних органа, карактерише хистогенеза и раст фетуса. Током овог периода биотрансформација медицинских препарата у систему мајке-плацента-фетус већ је у току. Формирана плацента почиње да испуни баријерску функцију, а стога је концентрација лека у плоду обично нижа него у телу мајке. Негативни ефекат лекова током овог периода обично не узрокује грубе структуралне или специфичне развојне аномалије и карактерише га успоравање раста фетуса. Истовремено, сачувани су њихов могући утицај на развој нервног система, слуха, вида, сексуалног система, посебно женског, али и метаболичких и функционалних система који се формирају у фетусу. Дакле, оптички атрофија, глувоћа, хидроцефалус и ментална ретардација су пријављени код новорођенчади чије су мајке користио кумарином деривата варфарин ИИ, па чак и ИИИ триместру трудноће. Истовремено формира горе описан феномен "понашања" тератогенезу повезане, било је очигледно у супротности процесима фине диференцијације метаболичких процеса у ткивима мозга и функционалне повезаности неурона под утицајем полних стероидних хормона.

Надаље излозв неопходно имати тератогенезу за лек дозу, осетљивост према врсти дејству лекова и осетљивост генетски детерминистички појединца на деловање одређеног лека. Дакле, талидомидоваиа трагедија догодила углавном због тога што је проучавао дејство лека у експерименту у пацове, хрчке и паса, који су пронађени у будућности, за разлику од човека није осетљив на деловање талидомид. Истовремено, плод миша се показао осетљив на деловање ацетилсалицилне киселине и веома осетљив на глукокортикостероиде. Други, када се примењују у раним фазама трудноће код људи, доводи до цепања неба у не више од 1% случајева. Важно је процијенити степен ризика употребе током трудноће одређених класа лијекова. Према квалитету препорука за контролу Канцеларије за храну и лекове, средства (ФДА), сви лекови, у зависности од степена ризика и ниво негативних, а посебно тератогених утицаја на фетус, подељени у пет група.

1. Категорија Кс - препарати, тератогени ефекти доказани су у експерименту и клиници. Ризик од њихове употребе током трудноће превазилази могуће користи, у вези са којима су категорички контраиндикована трудницама.
2. Категорија Д - утврђени су препарати, тератогени или други штетни ефекти на фетусу. Њихова употреба током трудноће је ризична, али је нижа од очекиване користи.
3. Категорија Ц - препарати чији су тератогени или ембриотоксични ефекти утврђени у експерименту, али није спроведено никакво клиничко испитивање. Употреба апликације превазилази ризик.
4. Категорија Б - препарати, тератогени ефекти који нису откривени у експерименту, а код дјеце чије су мајке користиле овај лек нису пронађени ембриотоксични ефекти.
5. Категорија А: у експерименту и контролисаним клиничким испитивањима нису откривени никакви штетни ефекти лека на фетусу.

Лијекови који су апсолутно контраиндиковани током трудноће (категорија Кс)

Лекови	Ефекти на фетус
Аминототулин	Вишеструке аномалије, постнатална ретардација развоја фетуса, абнормалности лица лица лобање, смрт фетуса
Андрогены	Маскулинизација женског фетуса, скраћивање удова, аномалије трахеала, једњака, дефекти кардиоваскуларног система
Диетилстилбестрол	Аденокарцином вагине, патологија грлића материце, патологија пениса и тестиса
Стрептомицин	Глухост
Диеулфирам	Спонтани абортуси, цепање удова, стопала клупе
Ерготамин	Спонтани абортуси, симптоми иритације централног нервног система
Естрогени	Урођене срчане мане, феминизација мушког фетуса, васкуларне аномалије
Инхалациони анестетици	Спонтани абортуси, малформације
Јодиди, јод 131	Гоитер, хипотироидизам, кретинизам
Хинин	Ментална ретардација, ототоксичност, урођени глауком, абнормалности уринарног и репродуктивног система, смрт фетуса
Талидомид	Дефекти удова, аномалије срца, бубрези и дигестивни тракт
Триметадион	Карактеристична фаце (И-облика обрве, епикант, неразвијеност и низак положај ушију, ријетких зуба, расцеп непца, ниске-сет еиес), срчане аномалије, једњака, душника, ментална ретардација
Синтетички ретиноиди (изотретиноин, етретинат)	Аномалије екстремитета, лица лица лобање, срчани дефекти, централни нервни систем (хидроцефалус, глувоћа), уринарни и репродуктивни системи, неразвијеност узорака. Ментална ретардација (> 50%)
Ралоксифен	Кршење развоја репродуктивног система
Прогестини (19-норестероиди)	Маскулинизација женског фетуса, повећање клиториса, лумбосакрална фузија

Лекови, чија употреба током трудноће је повезана са високим ризиком (категорија Б)

Лекови	Последице за фетус новорођенчета
Антибиотици Тетратсиклины (доксициклин, демеклопиклин, миноцицлине) Аминогликозиды (амикацин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин) Фторхинолоны Цхлорампхеницол (левомитсетин)	Сигурна је у првих 18 недеља трудноће. У каснијем времену узрок дисколоратсииу зуба (браон боје), хипоплазија од глеђи, кости дисплазије урођених глувоћа, нефротоксично дејство Поступајући по хрскавице (хондротоксицхност) агранулоцитоза, апластична анемија, сиве синдрома неонаталне
Нитрофуринтоин	Хемолиза, жута боја зуба, хипербилирубинемија у неонаталном периоду
Антивирусна средства ганцикловир рибавирин залцитабин	У експерименту има тератогеног и ембриотоксичног ефекта, који има тератогеног и / или ембрионално-смртоносног ефекта у готово свим животињским врстама. Тератогени ефекат је описан код двије врсте животиња
Антифунгално значи грисеофулвин флуконазол	Артхропатхи Једна доза од 150 мг не доводи до негативног утицаја на ток трудноће. Редовни унос од 400-800 мг / дан узрокује интраутерине малформације
Антипаразитни производи Албендазол	У експерименту са неким врстама животиња регистровано је тератогено дејство
Антидепресиви Литијум карбонат Трициклични МАО инхибитори	Урођене срчане мане (1: 150), најчешће Ебштајнова је аномалија, срчана аритмија, струма, депресија ЦНС, хипотензија, неонатална цијаноза Поремећаји респираторног система, тахикардија, ретенција урина, дистрес синдром новорођенчета споријег развоја фетуса и новорођенчета, умањени понашања реакције
Деривати кумарина	Варфарин (цоумариц) ембриопатхи као хипоплазијом носа, цхоанал атрезијом, хондродисплазију, слепило, глувоћа, хидроцефалус, Макрокефалија, менталном ретардацијом
Индометацин	Преурањено затварање артериосуса дуктуса, плућне хипертензије, са продуженом употребом - ретардација раста, оштећена кардиопулмонална адаптација (опасно у ИИИ тромесечју трудноће)
Антиконвулзивни лекови Фенитоин (дифенин) Валпроинска киселина Пхенобарбитал	Хидантоин фетуса синдром (ектендед стан и ниско-налази отвор, кратак нос, птоза, хипертелоризам, хипоплазија горње вилице, велики уста, истурени усне, расцеп усне и тако даље.) Спина бифида, расцеп непца, често и више мањих аномалије - хемангиом, препонске киле, несклад РЕЦТИ, телангиектазије, хипертелоризам, деформације ушију, спор развој. ЦНС депресија, губитак слуха, анемију, тремор, синдрома повлачења, хипертензија
АЦЕ инхибитори	Малигна, хипотрофија, контрактура удова, деформација лица лица лобање, хипоплазија плућа, понекад антенатална смрт (опасно у другој половини трудноће)
Више	Хиперемија носне слузнице, хипотермија, брадикардија, ЦНС депресија, летаргија
Хлорхорин	Нервни поремећаји, слух, равнотежа, вид
Антинеопластични агенси	Вишеструке деформације, смрзнута трудноћа, ретардација интраутериног раста плода
Антитхироид агенси (метхимазоле)	Гоитер, улцерација средњег дела главе
Инхибитори хипофизе хормона даназол Гестеринон	На пријему после 8 нед, од тренутка концепције може доћи до вирилизације фетуса женке. Може да доведе до маскулизације женског фетуса
Деривати бензодиазепина (диазепам, хлозепид)	Депресија, поспаност током неонаталног периода (због врло спорог елиминације), ретко - малформације личе фетуса синдром алкохол, урођену болест срца и крвних судова (није приказано)
Витамин Д у великој дози	Калцификација органа
Пенициламин	Могући недостаци у развоју везивног ткива - кашњење у развоју, патологија на кожи, проширене вене, крхкост венских судова, кила

У закључку, желео бих напоменути да упркос 40 година од првог описа случајева тератогенезу дроге, проучавање овог проблема је и даље у великој мери остаје у фази првобитне акумулације и разумевања материјала, који је због неколико разлога. Само релативно мали списак лекова систематски користе, и не могу увек бити поништено на пацијента због трудноће (противоепилетицхеские, ТБ, смирење за менталних болести, оралних хипогликемичких агенаса у дијабетесу, антикоагуланси након вештачким срчаним залисцима, итд). То је споредни ефекат на фетус лекова студирао потпуније. Годишње у медицинској пракси спроводи низ нових лекова, често са фундаментално нове хемијске структуре, и мада, у складу са међународним правилима истражују њихов могући тератогена дејства, постоје разлике врсте, који се налази у фази претклиничких студија или клиничких испитивања не дозвољавају да се у потпуности процени безбедност лека у план за тератогени ефекат. Ови подаци могу се добити само уз скупе мултицентричној фармаколошко-анализа епидемиолошких студија уз коришћење великог низа лекова пацијената. Значајне потешкоће су представљени процену дугорочних ефеката употребе дрога током трудноће, посебно када је реч о њиховом могућем утицају на менталном стању или реакције особе у понашању, као њихове особине не могу бити само последица коришћења дрога, али и одређене генетски одређене факторе, социјалне услове и образовање лица, као и друге негативне акције (укључујући и хемикалија) факторе, регистровање одређене фетуса абнормалности Да ли дете после употребе лека трудна, тешко је разликовати да ли је то резултат лека или последица утицаја на фетус патогена који је изазвао потребу за леком.

Разматрања лекара различитих специјалности у њиховим свакодневним активностима до сада су акумулирана, чињенице ће омогућити оптимизацију фармакотерапије болести и пре и током трудноће и избјећи ризик од нежељених ефеката лијекова на фетусу.