Генетски модификоване имуне ћелије показују потенцијал да спрече одбацивање органа

У часопису Frontiers in Immunology представљена је ћелијска терапија која може да „разоружа“ пацијенте са високом имуносензибилизацијом пре трансплантације органа. Научници су направили регулаторне Т ћелије (Treg) са химерним рецептором анти-HLA антитела (CHAR) - у суштини, са „мамцем“ HLA-A2 протеина који укључује Treg када је у контакту са B ћелијама које производе анти-HLA-A2 антитела. Ин витро, ови CHAR-Treg-ови су препознали и сузбили производњу IgG високог афинитета код пресензибилизованих пацијената, док су одржавали „идентитет“ Treg-ова (FOXP3/HELIOS) и нису убијали циљне ћелије. Ово пружа могућност за циљану десензитизацију без потпуне имуносупресије.

Позадина студије

У трансплантологији, главни „сукоб интереса“ су антитела против HLA антигена донора. Након трансфузија, трудноћа или претходних трансплантација, прималац често развија сензибилизацију: анти-HLA IgG и B-ћелије меморије, спремне да се брзо „развију“, већ циркулишу у крви. Такви пацијенти су мање компатибилни, дуже чекају на орган и имају већи ризик од акутног и хроничног одбацивања антитела. Стандардни протоколи десензибилизације (плазмафереза/имуноадсорпција, високе дозе IVIG, ритуксимаб, инхибитори протеазома, имлифидаза) делују широко и грубо: смањују укупни пул антитела или ћелија, али не циљају специфичне „опасне“ клонове и праћени су токсичношћу и инфективним ризицима.

Имуни систем има своју „кочницу“ – регулаторне Т ћелије (Treg), које одржавају толеранцију на „страно“. Последњих година, Treg терапија је постала права клиничка стратегија, али у „подразумеваној“ верзији је неселективна: убризгане ћелије не разликују против ког антигена се реакција развија. Стога, истраживачи покушавају да „заврну мету“ – да опреме Treg-ове вештачким рецепторима који се активирају само када наиђу на прави сигнал. Тако је настала идеја о химерним рецепторима (сличним по духу CAR технологијама), али састављеним не на бази анти-CD19, већ из домена самих HLA молекула, тако да се Treg-ови активирају у близини B ћелија које производе одговарајућа anti-HLA антитела.

Критични захтеви за такве „циљане“ Treg ћелије су двоструки. Прво, морају остати прави Treg ћелије (одржавати FOXP3/HELIOS и супресорске програме), без продора у ефекторски фенотип на позадини јаке стимулације. Друго, њихово дејство мора бити циљано: прецизно сузбијање алоспецифичних B-клонова и плазмобласта, минимално ометање остатка имуног система, како се не би повећали трошкови лечења инфекцијама и ризици од тумора. Ако се овај проблем реши, појавиће се метода за меку, прецизну десензитизацију пре трансплантације и смањење потребе за потпуном имуносупресијом након ње.

Коначно, практични контекст: код неких пацијената, сензибилизација је усмерена на један или два „проблематична“ алела (нпр. HLA-A2), и управо они блокирају приступ органима. Ћелијска терапија усмерена на таква „уска грла“ може проширити базу компатибилних донора, убрзати трансплантацију и смањити учесталост одбацивања антитела - посебно код деце и код прималаца са дугорочним „историјским“ контактом са страним HLA (вишеструке трансфузије, поновљене трансплантације). Стога је доказ принципа за анти-HLA-индуковане Treg-ове важан корак ка персонализованој имуномодулацији у трансплантологији.

Како је нова ћелија структурирана

• Конструкција: екстрацелуларни домен HLA-A2 + шарнир CD8 + трансмембрански CD28 + сигнални „тандем“ CD28-CD3ζ. Овај рецептор се активира када се на површини Б-ћелије налази анти-HLA-A2 антитело.
• Специфичност: CHAR-Treg „почињу“ специфично на анти-А2 Б-ћелијама, без утицаја на друге имунитетске системе.
• Безбедни Трег профил: након активације, не губе маркере линија (FOXP3, HELIOS), тј. остају „кочнице“ и не претварају се у „гас“.
• Нецитотоксично: За разлику од модификованих конвенционалних CD4 Т ћелија са истим рецептором, CHAR-Treg не убијају анти-А2 ћелије, већ сузбијају њихову функцију.

Шта је тачно проверено?

• Ex vivo модел пацијента: Мононуклеарне ћелије у крви пацијената пресензибилизованих HLA-A2 су прајмиране стимулусима (HLA-A2-K562), затим су додати CHAR-Treg и мерени су IgG (ELISA) и састав B-ћелија (спектрална проточна цитометрија, UMAP).
• Резултат: након 48 сати и 5 дана, производња IgG је значајно смањена (код 2 од 3 узорка пацијената), удео Б ћелија уопште се смањио без очигледног „избора“ између подтипова (наивни, меморијски, маргинална зона, плазмобласти).
• Ауторово тумачење: Осетљивост теста може се повећати анти-А2-специфичним ELISA тестом и одвојеном проценом IgG класа; потребно је тестирање код већег броја пацијената и за друге HLA алеле (нпр. А24).

Зашто је ово важно за трансплантацију?

Данас, 20% примарних и до 75% поновљених прималаца већ имају анти-HLA антитела, што драматично сужава број одговарајућих донора и подстиче високе дозе имуносупресије. Неселективни протоколи десензитизације (плазмафереза, „нулирање“ Б-ћелија) не функционишу глатко и препуни су компликација - од инфекција до нефро- и неуротоксичности (посебно код деце). Циљани Treg-ови, који делују само против „опасних“ Б-клонова, теоретски омогућавају проширени приступ органима и смањену укупну токсичност након трансплантације.

• Кључне потенцијалне користи:
  • Пре трансплантације: „уклонити“ сензибилизацију на специфични HLA и учинити пацијента упоредивим са несензибилизираним пацијентом.
  • После трансплантације: смањити дозе основне имуносупресије и ризике од хроничног одбацивања антитела.
  • Поред трансплантације: Овај приступ има потенцијалне примене код ХЦВ-а, па чак и у случајевима побачаја где мајка развија антитела на очев ХЛА.

Шта кажу сами аутори и извештаји у штампи

Тим MUSC (САД) назива рад „првим кораком ка циљаној имуносупресији: сузбијањем управо оних Б ћелија које угрожавају трансплантацију, док се остатак имуног система оставља на миру“. У саопштењу се наглашава потенцијал за смањење нежељених ефеката и „изједначавање услова“ за оне којима је тренутно готово немогуће извршити трансплантацију због тешке сензибилизације.

Где су границе и шта је следеће?

• Ово је ин витро/екс виво доказ принципа на малом броју узорака пацијената: прерано је говорити о клиничкој примени. Потребна су прва испитивања на људима, валидација за различите ХЛА и детаљна механистика (секретовани фактори, супресија зависна од контакта, CHAR-Treg транскриптомика).
• Важно је утврдити специфичност и безбедност: осигурати да је супресија строго усмерена на антиген и да не ремети друге гране имунитета.

Шта треба запамтити

• Трег ћелије конструисане са HLA-A2 „мамцем“ препознају и сузбијају Б ћелије које су опасне за трансплантацију.
• Ин витро, они смањују производњу IgG код сензибилизираних пацијената и одржавају стабилност Treg фенотипа без цитотоксичности.
• Ово је циљана алтернатива неселективној десензитизацији, са потенцијалом за смањење доза имуносупресије и проширење приступа трансплантацијама. Следећи корак су клиничка испитивања.

Извор: Валентин-Кирога Ј. и др. Химерне људске регулаторне Т ћелије инжењериране анти-HLA рецептором антитела сузбијају алоантиген-специфичне Б ћелије код претходно сензибилизованих прималаца трансплантата. Frontiers in Immunology, објављено 15. августа 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385