Нанотела против рака плућа: испорука хемотерапије директно тумору

Трансдукција сигнала и циљана терапија представили су платформу за циљану терапију за аденокарцином плућа (LUAD): истраживачи су створили нанотела А5 против протеина CD155 (PVR), који је прекомерно експресован у LUAD-у и повезан је са лошијом прогнозом. А5 не само да се чврсто „лепи“ за CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), већ и инхибира миграцију ћелија тумора, а када се комбинује са липозомима са доксорубицином, повећава апсорпцију и цитотоксичност против CD155-позитивних ћелија за 2-3 пута. У мишјим моделима и ксенографтима из органоида тумора плућа, такав коњугат успорава раст и прецизније погађа мету.

Позадина студије

Аденокарцином плућа (LUAD) је најчешћи подтип рака плућа и водећи узрок смрти повезане са раком. Чак и у „добу циљева и имунотерапије“, значајан део пацијената нема покретачке мутације са доступним лековима, а они који их имају брзо развијају отпорност. Имунотерапија PD-1/PD-L1 је побољшала исходе, али само мањина реагује, често кратко време. Стога, нове мете које истовремено решавају инвазивност тумора и избегавање имунолошког одговора долазе у први план.

CD155 (такође познат као PVR/Necl-5) је молекул суперфамилије имуноглобулина који често прекомерно експресују туморске ћелије LUAD. CD155 има двоструку „улогу“. С једне стране, он је чвориште имуног контакта: везује се за инхибиторне рецепторе TIGIT и CD96 на Т и NK ћелијама (инхибирајући их) и костимулатор CD226 (активирајући их). Са вишком CD155, равнотежа се помера ка имунолошкој кочници, што помаже тумору да избегне надзор. С друге стране, CD155 је укључен у адхезију и миграцију: путем фокалних контаката (FAK/PXN) и цитоскелета, побољшава покретљивост и инвазију ћелија, што је клинички повезано са лошијом прогнозом.

У том контексту, идеја „двоструког удара“ је логична: користити CD155 и као адресу за испоруку цитостатика и као полугу за слабљење миграције/инвазије. Класична моноклонска антитела се не носе увек са циљањем: велика су, лошије продиру у густо туморско ткиво и скупља су за производњу. Нанотела (VHH) - једнодоменска антитела камила - су мање величине (~15 kDa), стабилнија, једноставнија за конструисање, лакше се умрежавају са носачима (липозоми, наночестице) и боље дифундују у тумор. Могу се „посадити“ на површину липозома са доксорубицином или другим „теретом“, повећавајући хватање CD155-high од стране ћелија.

Такође постоје замке које је важно узети у обзир приликом превођења: CD155 се налази и у нормалним ткивима (потребна је пажљива токсикологија и процена ван циља), кратко време полураспада нанотела захтева продужење живота (нпр. везивање за албумин/модификација PEG-а), а комбинација са имунотерапијом (анти-PD-1/анти-TIGIT) мора бити тестирана на компатибилност и синергију. Ипак, ако решавање проблема са CD155 осигурава супериорну акумулацију лека у тумору и истовремено поткопава каскаде миграције (путем паксилина/фокалних контаката), ово ће пружити реалну шансу за побољшање контроле LUAD на местима где су конвенционалне шеме већ исцрпљене.

Шта су урадили?

• Одабрана су и окарактерисана анти-CD155 нанотела А5 (VHH, ~15 kDa) са пикомоларним афинитетом за ћелије тумора плућа.
• Утврђено је да контакт A5-CD155 „прекида“ фокалне контакте: ниво паксилина (PXN) се смањује, што резултира смањењем миграције ћелија за >50%.
• Саставили смо А5-липозоме са доксорубицином (А5-ЛНП-ДОКС) и упоредили их са необележеним липозомима и слободним А5.
• Ефикасност је тестирана in vitro (A549/CD155high) и in vivo: ортотопски модели рака плућа и ксенографти из органоида изведених од пацијента (LCO).

Кључни резултати

• Везивање: А5 је чврсто везан за CD155-позитивне ћелије; комплекс је стабилан због хидрофобних и водоничних веза у CDR-овима. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Антимиграциони ефекат: сузбијање каскаде фокалне адхезије путем PXN → смањење миграције за >50%.
• Достава лека: A5-LNP-DOX даје 2-3× већу ћелијску апсорпцију и цитотоксичност код A549 у поређењу са контролним липозомима.
• Терапија животињама: изражена инхибиција раста код ортотопског рака плућа и органоидних ксенографта; повећана апоптоза (активна каспаза-3), смањен удео туморског ткива на хистологији.

Зашто је циљ CD155 важан

CD155 у плућима није само „имунолошки педал“ (интерагује са CD226/TIGIT/CD96), већ је и учесник у адхезији и кретању туморских ћелија. У клиничким подацима, CD155-PXN оса је у корелацији са преживљавањем: високи нивои оба протеина су повезани са лошијом прогнозом код пацијената са LUAD. Због тога је CD155 двострука мета: за испоруку лекова и за поткопавање инвазивности.

• Чињенице из биобанака и ТМА:
  • CD155 и PXN су комбиновани у експресији у узорцима;
  • висок PXN - краће укупно преживљавање;
  • Комбинација високог CD155 + високог PXN - најгоре преживљавање.

Зашто су нанотела добра за онкологију?

• Величина ~1/10 нормалног IgG → боља пенетрација у тумор.
• Термичка стабилност, растворљивост, модуларно склапање носача (липозоми/наночестице).
• Производња у микробним системима → јефтинија и скалабилнија од класичних антитела.
• Нанотела већ имају клинички преседан (каплацизумаб), што поједностављује пут до транслације у онкологији.

Детаљи испоруке: како А5 „носи“ доксорубицин

• А5-ЛНП-ДОКС се специфично везује за ЦД155 на површини туморских ћелија, циљајући липозом за ендоцитозу.
• У култури A549/CD155high ово доводи до 2-3× повећања интрацелуларне акумулације и ћелијске смрти.
• Код плућних ортотопских ксенографта и LCO ксенографта, лек смањује масу/запремину тумора више него некоњуговани аналози, са повећањем апоптозе (ћелије каспазе-3+).

Шта ово значи „у пракси“

• Потенцијално индиковано у будућности: LUAD CD155-висок (са истовремено високим PXN - група са највећим ризиком).
• Начин употребе: као циљана „хемија“ (A5-LNP-DOX) и као средство против миграције (блокада CD155-PXN осе).
• Где би могло да се „заглави“: Растворљиве изоформе CD155 би теоретски могле да „пресретну“ A5, али у тестираним линијама, мембранска варијанта CD155α је доминирала; β/γ су били минимални.

Ограничења и отворена питања

• Ово је преклинички рад: ћелијски модели, мишеви, појединачне органоидне линије (варијабилност пацијената још није обухваћена).
• Потребна су фармаколошка безбедност, токсикологија, фармакокинетика и поређење са постојећим анти-CD155 приступима (укључујући имунотерапију).
• Тестирање компатибилности са имунолошким лековима (анти-ТИГИТ/ПД-1) и режимима дозирања за бољу синергију.

Зашто је вест важна?

Тим показује да CD155 није само „имунолошка адреса“, већ и погодна „ручка“ за прецизну испоруку цитостатика, са механистичком предношћу: истовременим прекидом миграције путем PXN. Ако се резултат понови на ширим органоидним панелима и у GLP токсикологији, LUAD-ови са високим садржајем CD155 могу пружити нову класу циљних коњугата који су компактни, продорни и исплативи за производњу.

Извор: Нох К. и др. Циљање CD155 код аденокарцинома плућа: Терапија заснована на А5 нанотелу за прецизан третман и побољшану испоруку лекова. Трансдукција сигнала и циљана терапија (објављено 10. јула 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.