Лечење трудноће са антифосфолипидним синдромом

Током првог тромесечја, најважнијег периода за аутоимуну патологију, хемостаза се прати сваке 2 недеље. Од 2. дана након овулације у циклусу зачећа, пацијенткиња добија 1 т (5 мг) преднизолона или метипре-алфа. Витамини за труднице или метаболички комплекси, фолна киселина и, ако је потребно, додају се антитромбоцитни агенси и/или антикоагуланси. Од антитромбоцитних средстава, пожељно је користити курантил Н у дози од 25 мг 3 пута дневно у првом тромесечју. Уколико се појаве знаци хиперкоагулације или РКМФ-а, у третман се додаје хепарин у дози од 5.000 ИЈ 3 пута поткожно или НМХ (фраксипарин) 0,3 мл поткожно једном дневно или фрагмин 0,2 мл (2.500 ИЈ) 2 пута поткожно док се параметри хемостазе не нормализују.

Алтернатива антикоагулантној и антитромбоцитној терапији је употреба реополиглуцина 400,0 и 10.000 јединица хепарина интравенозно кап по кап сваког другог дана - 2-3 капи. Ова терапијска опција може се користити скоро током целе трудноће како би се избегла дуготрајна употреба комбинације глукокортикоида и хепарина.

На основу сопственог богатог искуства и добрих клиничких резултата у лечењу ове категорије пацијената, требало би да се задржимо на неким контроверзним питањима лечења антифосфолипидног синдрома током трудноће.

Монотерапија нефракционисаним хепарином или чак у комбинацији са аспирином не пружа такав терапијски успех као што се жели. Монотерапија са НМХ (фраксипарин, фрагмин) је пожељнија од хепарина. Према Шехоти Х. и др. (2001), где је главни тип терапије за антифосфолипидни синдром аспирин и НМХ, инциденца прееклампсије је 18%, интраутериног заостајања у расту је 31%, а превременог порођаја 43%, перинатални морталитет је 7%.

Према подацима истраживања, учесталост компликација за фетус са различитим режимима антикоагулантне терапије је различита. Тако, при коришћењу варфарина са или без хепарина, губитак трудноће је био 33,6%, фетални дефекти 6,4%; хепарин током целе трудноће од 6 недеља - нису откривени развојни дефекти, учесталост губитка трудноће је била 26,5%.

Још једно дискутабилно питање је употреба имуноглобулина у лечењу трудница са антифосфолипидним синдромом. Све пацијенткиње са антифосфолипидним синдромом имају хроничну вирусну инфекцију. Због особености тока трудноће, употреба глукокортикоида чак и у минималним дозама може реактивирати вирусну инфекцију. Стога се током трудноће препоручује спровођење 3 курса превентивне терапије, која се састоји од интравенске примене имуноглобулина у дози од 25 мл (1,25 г) сваког другог дана, укупно 3 дозе, уз истовремено прописивање супозиторија са Вифероном. Мале дозе имуноглобулина не сузбијају сопствену производњу имуноглобулина у телу, већ стимулишу одбрамбене снаге организма.

Поновна примена имуноглобулина се спроводи у 24. недељи трудноће и пре порођаја. Ово је једна страна питања - увођење имуноглобулина ради спречавања активације вирусне инфекције.

Постоји и друга страна, употреба великих доза имуноглобулина за сузбијање производње аутоантитела.

Постоје докази да велике дозе имуноглобулина сузбијају производњу аутоантитела и ова метода се може користити уместо глукокортикоидне терапије. Постоји читав низ радова о ефикасности употребе имуноглобулина. Тако, према подацима истраживања, комбинација употребе малих доза аспирина, хепарина и интравенске примене имуноглобулина у дози од 1 г / 1 кг тежине током 2 дана сваког месеца трудноће до 36 недеља, дала је веома добре резултате - све пацијенткиње су успешно завршиле трудноћу. Увођење имуноглобулина је почело пре 12 недеља трудноће, а ове групе су укључивале пацијенткиње које су у претходним трудноћама имале исту терапију без имуноглобулина, која се завршила неповољно за фетус. Међутим, постоји много противника терапије имуноглобулинима и њихове главне одредбе су да:

• Имуноглобулин је веома скуп лек, потребно је користити велике дозе, а трошкови лечења се крећу од 7.000 до 14.000 америчких долара;
• постоји могућност преноса неких вируса ако имуноглобулин није правилно припремљен;
• постоје компликације од примене имуноглобулина у облику главобоље, мучнине, хипотензије;
• Употреба имуноглобулина не побољшава значајно исход лечења хепарином и аспирином.

Упркос примедбама, интересовање за терапију имуноглобулинима је изузетно велико. Само прекомерно висока цена овог лека за наше пацијенте и немогућност коришћења домаћег имуноглобулина у великим дозама због могућих анафилактичких компликација ограничавају употребу ове изузетно ефикасне методе терапије. Приликом примене имуноглобулина могу се јавити компликације у виду алергијских реакција, главобоље, а често и мањих симптома акутне респираторне болести. Да би се спречиле ове компликације, потребно је анализирати укупне нивое имуноглобулина у крви класа IgG, IgM и IgA. Са ниским нивоом IgA, опасно је давати имуноглобулин због могућих анафилактичких реакција. Могуће је препоручити примену антихистаминика пре и после примене имуноглобулина, прописати доста течности, чаја, кафе, сокова и антипиретике за акутне респираторне инфекције. По правилу, све компликације нестају за дан или два. Саставни део вођења трудноће код пацијената са антифосфолипидним синдромом је превенција плацентарне инсуфицијенције.

Стање фетоплацентарног система код антифосфолипидног синдрома

Патогенетско дејство антифосфолипидни антитела повезано је са тромбозом у плацентним крвним судовима са формирањем инфаркта у плаценти и поремећеном микроциркулацијом крви. Последица ових поремећаја је развој плацентарне инсуфицијенције. Према ултразвучном прегледу, плацентна инсуфицијенција се дијагностикује када се појаве знаци феталне хипотрофије. Међутим, пажљивим прегледом плаценте можемо утврдити присуство инфаркта, циста, проређивања, смањења плаценте, плацентитиса и других промена које указују на кршење нормалног функционисања плаценте. Подаци кардиотокографије су такође информативни у процени стања фетуса код пацијената са антифосфолипидним синдромом. Код 70% трудница, упркос терапији, открива се један или други степен хроничне феталне хипоксије. Међутим, ЦТГ подаци су информативни тек након 34 недеље трудноће. Ултразвучни доплер фетоплацентарног протока крви има велику прогностичку вредност у процени стања фетуса. Ултразвучни доплер у различитим сливовима фетоплацентарног система је вредна дијагностичка метода за процену стања фетуса, може послужити као критеријум за ефикасност терапије и бити један од индикатора који одређују време и начине порођаја. Студија се спроводи од 16-20 недеља са интервалима од 3-4 недеље пре порођаја. Уколико се индикатори хемостазиограма погоршају, доплер се изводи недељно како би се проценила ефикасност терапије.

Спроведене студије доплеровог протока крви у пупчаној артерији у динамици у случају побачаја показале су да су „нулти“ и „негативни“ проток крви у било којој гестацијској доби изузетно неповољни знаци у процени стања фетуса, терапија не даје ефекат, што одговара подацима из литературе. У таквим случајевима, ако гестацијска старост дозвољава, неопходан је хитан порођај. Неслагање између индикатора протока крви и гестацијске старости (и „напредовање“ и „кашњење“) такође су неповољни знаци који захтевају интензивнију терапију ради нормализације протока крви, побољшања функције плаценте и сузбијања хроничне феталне хипоксије. „Напредовање“ се сматра значајним са разликом од 8 недеља или више.

Дакле, Доплер ултразвук фетално-плацентарног протока крви, спроведен током динамике трудноће, омогућава нам да проценимо ефикасност терапије и прецизније одредимо време порођаја.

Превенцију и лечење плацентне инсуфицијенције код пацијенткиња са антифосфолипидним синдромом треба спроводити од првог тромесечја трудноће. Комплекс превентивних мера, поред антитромбоцитне и, ако је потребно, антикоагулантне терапије, укључује курсеве метаболичке терапије, који се редовно спроводе током целе трудноће са двонедељним паузама.

За лечење плацентне инсуфицијенције код пацијената са антифосфолипидним синдромом, препоручљиво је користити средства као што је интравенска примена актовегина у дози од 5 мл у 250,0 мл физиолошког раствора натријум хлорида (курс - 5 капаљки сваки други дан), наизменично са инстеноном у дози од 2,0 мл у 200,0 мл физиолошког раствора натријум хлорида, такође 5 капаљки. Препоручљиво је користити есенцијале-форте интравенозно кап по кап или млазом полако, или у капсулама, троксевазин интравенозно или у капсулама.

Лечење плацентарне инсуфицијенције треба спроводити под контролом Доплер ултразвука фетално-плацентарног протока крви, хемостазиограма како би се проценила ефикасност терапије, одабрало оптимално време порођаја и избегле јатрогене компликације.

У случају плацентне инсуфицијенције и недостатка ефекта од терапије лековима, препоручљиво је извршити плазмаферезу.

Ова тактика лечења и терапија пре и током трудноће омогућава нам да завршимо трудноћу без озбиљних компликација код 95-96,7% жена са уобичајеним губитком трудноће услед антифосфолипидног синдрома.

Дакле, комбинација неколико лекова са различитим дејствима у минималној, али ефикасној дози омогућава бољи ефекат са мање јатрогених компликација.

Последњих година објављени су извештаји о употреби капсула рибљег уља у лечењу пацијената са антифосфолипидним синдромом у дози еквивалентној 5,1 г еикозапентаенске киселине (ЕПА) и декозахексаенске киселине (ДХА) у односу 1:1,5. ЕПА и ДХА су незасићене масне киселине добијене из морског планктона. Оне су способне да конкурентно сузбију засићење и издуживање алфа ланца прекурсора арахидонске киселине - минолеата. Због своје способности да инхибирају стварање тромбоксана А и агрегацију тромбоцита, ове киселине имају антитромботску активност.

Мало искуства са његовом употребом не дозвољава нам да проценимо превентивни значај ове методе терапије.

Изузетно је важно код лечења пацијената са антифосфолипидним синдромом добити не само живо већ и здраво дете, јер без терапије скоро 90% или више трудноћа умире, а само 10% се рађа живо. Стога је важан аспект процена тока неонаталног периода деце код мајки са антифосфолипидним синдромом. Код мајки са антифосфолипидним синдромом, коришћењем савремених технологија лечења и дијагностике, 90,8% деце се рађа у термину и нема грубих поремећаја у функционисању виталних органа и система. Одступања откривена током раног неонаталног периода процењују се као оптерећење механизама адаптације узроковано особеностима интраутериног периода развоја, што нам омогућава да ову децу класификујемо као категорију високог ризика за неуспех адаптације. Карактеристике ендокриног статуса у облику хипокортизолемије на рођењу (46%) и инсуфицијенције штитне жлезде (24%) су пролазне, по правилу не захтевају хормонску терапију замене и нестају током првог месеца живота. Промене у имунолошком статусу, као што су повећање садржаја Т-лимфоцита (CD3+), Т-хелпера (CD4+), Б-лимфоцита (CD19+) у крви, удео ћелија које експресују адхезионе молекуле (CD11 p+), повећање нивоа серумског интерферона са смањеном активношћу ћелија које производе интерферон, компензаторне су и адаптивне природе и указују на напето стање имуног система током ране неонаталне адаптације, што је у складу са тенденцијом развоја инфективне и инфламаторне патологије.

Код новорођенчади рођене од мајки са антифосфолипидним синдромом, препоручљиво је спровести контролне студије за процену хипофизно-тироидно-надбубрежног система у компликованом току раног периода неонаталне адаптације ради благовремене корективне терапије. Промене у имунолошком статусу откривене током неонаталног периода омогућавају нам да препоручимо диспанзерско посматрање ове деце ради благовремене превенције заразних и инфламаторних болести.

Превенција тромбоемболијских компликација након порођаја

Порођајни период је најопаснији по здравље породиље са антифосфолипидним синдромом, јер се тромбоемболијске компликације примећују чешће него током трудноће. У нашој пракси, све случајеве тромбофилних компликација имали смо у постпорођајном периоду.

Да би се спречиле тромбоемболијске компликације, неопходно је наставити узимање преднизолона две недеље у дози од 5-10 мг. Систем хемостазе се процењује 3.-5. дана након порођаја. У случају тешке хиперкоагулације, препоручљиво је спровести кратак курс терапије хепарином у дози од 10 хиљада или 20 хиљада јединица дневно субкутано током 10-12 дана (пожељнији су фраксипарин, фрагмин) и прописати аспирин у дози од 100 мг током месец дана.

Потребно је препоручити мајци дијету са ограничењима у вези са храном која повећава потенцијал згрушавања крви, и тест хемостазе једном у шест месеци.

Уколико се појаве болови у зглобовима, грозница, протеинурија и други симптоми аутоимуних болести, препоручује се преглед код реуматолога, јер субклинички аутоимуни поремећаји често претходе манифестним облицима аутоимуних болести.

„Катастрофални“ антифосфолипидни синдром

Тренутно, заједно са уобичајеним и секундарним антифосфолипидним синдромом, разликују се клиничке и серолошке варијанте антифосфолипидног синдрома (Ашерман РА, 1997).

• „Катастрофални“ антифосфолипидни синдром.
• Други микроангиопатски синдроми:
  • тромботична тромбоцитопенична пурпура;
  • хемолитичко-уремијски синдром;
  • HELLP синдром (хемолиза, повишени ензими јетре, тромбоцитопенија)
• Синдром хипотромбинемије;
• Дисеминирана интраваскуларна коагулација;
• Антифосфолипидни синдром комбинован са васкулитисом.

„Катастрофални“ антифосфолипидни синдром – термин који је предложио Ашерман РА 1992. године, раније познат као „разарајућа неинфламаторна васкулопатија“ (Инграм С. и др., 1987), карактерише се развојем вишеструке органске инсуфицијенције услед рекурентних тромбоза у различитим органима током кратког временског периода.

Комбинација овог синдрома са развојем ДИК-а погоршава прогнозу. Генеза „катастрофалног“ антифосфолипидног синдрома је сложенија у поређењу са оним што се дешава код антифосфолипидног синдрома. Верује се да у његовом развоју учествују различити ћелијски медијатори (цитокини) одговорни за „експлозију“ клинички манифестованог инфламаторног одговора са развојем вишеструке органске инсуфицијенције.