Генетска анализа открива двосмерну везу између цревних бактерија и ризика од несанице

Генетско-микробиомска студија објављена је у отвореном часопису „General Psychiatry“: неке групе цревних бактерија повећавају или смањују вероватноћу несанице, а сама несаница мења састав ових бактерија. Аутори су користили Менделову методу рандомизације и комбиновали огромне скупове података - 386.533 особе из GWAS о несаници и 26.548 особа из два конзорцијума микробиома. Резултат: пронађено је 14 бактеријских група повезаних са већим ризиком од несанице (за 1-4% за сваку групу) и 8 група са нижим ризиком (за 1-3%). Истовремено, особе са несаницом показале су значајне промене у бројности појединачних таксона (на пример, Odoribacter): код неких - пад од 43-79%, код других - повећање од 65% -> 4 пута.

Позадина

Несаница је један од најчешћих поремећаја спавања (до 10–20% одраслих; чак и чешће код старијих особа) и значајан фактор ризика за депресију, кардиоваскуларне болести и метаболичке поремећаје. Упркос ограниченој ефикасности симптоматске терапије, расте интересовање за циљеве „осе црева-мозак“, где микроби и њихови метаболити утичу на упалу, осу стреса хипоталамус-хипофиз-надпочечја (ХХН), неуротрансмитере и циркадијалне ритмове.

• Биолошки трагови су постојали чак и пре „генетике“. Микробни производи, посебно масне киселине кратког ланца (нпр. бутират), повезани су са побољшаним сном у преклиничким и раним клиничким радовима; метаболизам триптофана → серотонина/мелатонина у микробиоти је још један вероватан пут за утицај на сан.
• Проблем са старијим студијама је узрочност. Велики део раног рада био је опсервациони: исхрана, лекови и начин живота утичу и на микробиоту и на сан, тако да је тешко знати шта је узрок, а шта последица. Отуда прелазак на алате који су отпорни на збуњујуће факторе, као што је Менделова рандомизација (МР).
• Зашто је микробиота МР тек недавно постала могућа. Појавили су се велики конзорцијуми микробиома-GWAS са отвореним агрегатним подацима:
  • Међународни MiBioGen (>18.000 учесника) показао је да су варијације у генима домаћина (нпр. LCT, FUT2) повезане са бројношћу појединачних таксона;
  • Холандски пројекат микробиома (≈7.738 јединки, Nat Genet, 2022) је разјаснио „наследни део“ микробиоте. Ови комплети су постали „генетски алати“ за МР анализе.
• А што се тиче сна, постоје и велике „генетске мапе “. Велике GWAS анализе о несаници покривају стотине хиљада до милионе учесника, идентификујући десетине до стотине локуса ризика и пружајући снагу за двосмерну МР („микроб → ризик од несанице“ и „несаница → састав микробиоте“).
• На шта су интервенције већ наговестиле. Систематски прегледи и мета-анализе пробиотика/пребиотика показали су мала побољшања у субјективном квалитету сна, али са високом хетерогеношћу сојева, доза и популација — тј. без чврстог одговора на питање „зашто и за кога делује“. Генетске методе помажу да се идентификују које специфичне групе бактерија су потенцијално узрочно повезане са спавањем и вреде клиничког тестирања. Зашто је била потребна нова студија. Комбиновати „велику генетику“ о несаници (≈386 хиљада) са највећим микробиомским GWAS до сада (MiBioGen + DMP, укупно ≈26,5 хиљада) и тестирати двосмерну узрочност: које таксоне повећавају/смањују ризик од несанице и како генетска предиспозиција за несаницу реструктурира микробиоту. Такав дизајн је отпорнији на збуњујућу и обрнуту узрочност него класична запажања.
• Ограничења која треба имати на уму: Микробиота је у великој мери зависна од земље/етничке припадности/исхране, а већина референтних GWAS тестова је европског порекла; 16S приступа анотацији таксона другачије; чак је и MR подложан плеиотропији ако генетски алати утичу на исход путем алтернативних путева (отуда MR-Egger, тестови хетерогености итд.). Клинички закључци захтевају рандомизована контролисана испитивања са верификованим сојевима/метаболитима и објективним метрикама сна.

Шта су тачно урадили?

• Узели смо највећи збирни податак доступан данас:
  • GWAS за несаницу - 386.533 учесника;
  • Генетски индексирани микробиом: MiBioGen (18.340 јединки) и Холандски пројекат микробиома (8.208 јединки).
    Заједно је анализирано 71 уобичајена бактеријска група.
• Користили смо двосмерну Менделову рандомизацију (вишеструке методе и осетљиве тестове) за тестирање узрочно-последичних веза: „микроб → несаница“ и „несаница → микроб“. Ово смањује ризик од мешања са факторима начина живота и обрће узрочност.

Главни резултати

• Који микроби „гурају“ ка несаници. Само 14 група је показало позитивну узрочну везу са ризиком од несанице (око +1–4% шансе), а 8 је показало заштитну везу (−1–3%). Међу маркерима на основу којих су се скупови за валидацију поклапали, издвојио се род/класа Odoribacter.
• Несаница „преобликује“ микробиом. Генетски предвиђена предиспозиција за несаницу повезана је са наглим смањењем бројности у 7 група (−43…−79%) и повећањем у 12 група (+65% на више од 4 пута). Ово је важан аргумент у прилог двосмерне везе.
• Статистика је тачна. Аутори нису пронашли доказе о јакој хоризонталној плеиотропији — то јест, ефекат се вероватно јавља кроз микробне факторе, а не спољашње путеве.

Зашто је ово важно?

До сада смо углавном видели корелације између поремећаја спавања и цревне флоре. Ево великог корака ка узрочности: генетски алати показују да неке микробне групе утичу на ризик од несанице, а несаница мења те групе као одговор. Ово отвара пут ка приступима превенцији и терапији оријентисаним на микробиом – од пребиотика/пробиотика до дијететских стратегија и, потенцијално, до циљанијих интервенција.

Како би то могло да функционише (механички трагови)

Рад не доказује специфичне механизме, али се уклапа у логику осе микробиом-црева-мозак: микроби и њихови метаболити (нпр. масне киселине кратког ланца, молекули слични неуротрансмитерима) модулирају имуни одговор, упалу, стресну осу хипоталамус-хипофиз-надпочеља (ХПА) и неуронске мреже укључене у регулацију сна. Недавна преклиничка и клиничка запажања повезала су, на пример, бутират и бактерије које га производе са бољим сном; овај рад индиректно потврђује да промене у „производним линијама“ микробиома могу променити сан.

Шта ово сада значи „у пракси“?

• Ово није листа „добрих“ и „лоших“ бактерија за самолечење: ефекти су мале величине и зависе од контекста (исхрана, лекови, коморбидитети).
• Паметни кораци су исти они који промовишу „здрав“ микробиом: разноврсна биљна храна, влакна, ферментисана храна (осим ако није контраиндикована), умереност са алкохолом, вежбање, управљање стресом.
• За људе са хроничном несаницом, клиничка испитивања циљаних микробних интервенција су обећавајућа - али она тек предстоје.

Ограничења

• Састав микробиома се значајно разликује међу земљама/етничким групама; већина података је европског порекла, а генерализација налаза је ограничена.
• Коришћени су генетски показатељи за микробе (подаци 16S/метагеномских конзорција) уместо директних мерења код истих појединаца као у GWAS студији код несанице.
• Исхрана, начин живота и лекови (укључујући таблете за спавање) који утичу на микробиом очигледно нису били укључени у анализу. То значи да је ово прелиминарни узрочни доказ који захтева клиничко испитивање.

Шта је следеће?

Аутори предлажу тестирање микробиомских стратегија као додатак стандардној терапији несанице и коришћење микробних потписа као биомаркера одговора (персонализација терапије). Логичан пут: пилот рандомизована контролисана испитивања пребиотика/пробиотика са објективним метрикама спавања (актиграфија/полисомнографија) и метагеномиком целог генома пре/после.

Извор: чланак у часопису „General Psychiatry“ (Истраживање двосмерних узрочних веза између цревне микробиоте и несанице, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )