Инхибитор сличан леку обећава у превенцији грипа

Данас доступни лекови против грипа циљају вирус тек након што је већ успоставио инфекцију, али шта ако би лек уопште могао да спречи инфекцију? Научници са Института Сцриппс и Медицинског факултета Алберт Ајнштајн развили су молекуле сличне лековима који могу да ураде управо то ометајући прву фазу инфекције грипом.. П>

Ови инхибитори блокирају улазак вируса у респираторне ћелије тела тако што специфично циљају хемаглутинин, протеин на површини вируса грипа А. Ови налази, објављени у часопису Процеедингс оф тхе Натионал Ацадеми оф Сциенцес, представљају важан корак напред у развоју лека који може да спречи инфекцију грипом.

„Покушавамо да циљамо на прву фазу инфекције грипом јер би било боље спречити инфекцију на првом месту, али ови молекули такође могу да се користи за инхибицију ширења вируса након инфекције“, каже главни аутор студије Иан Вилсон, ДПхил, професор структуралне биологије на Институту Сцриппс.

Инхибиторима је потребна додатна оптимизација и тестирање пре него што се могу проценити као антивирусни код људи, али истраживачи кажу да би ови молекули на крају могли да помогну у превенцији и лечењу сезонских инфекција грипа. И за разлику од вакцина, инхибитори вероватно неће морати да се ажурирају годишње.

Истраживачи су претходно идентификовали мали молекул, Ф0045(С), са ограниченом способношћу да се веже и инхибира вирусе грипа Х1Н1.

„Почели смо развојем теста везивања хемаглутинина високе пропусности који нам је омогућио да брзо прегледамо велике библиотеке малих молекула и овим процесом смо пронашли олово једињење Ф0045(С),“ каже главни аутор студије Денис Волан, др, виши главни научник у Компанија. Генентецх и бивши доцент на Институту Сцриппс.

У овој студији, тим је покушао да оптимизује хемијску структуру Ф0045(С) како би створио молекуле са бољим својствима сличним лековима и специфичнијом способношћу везивања за вирус. За почетак, Воланова лабораторија је користила „СуФЕк клик хемију“, коју је пионир двоструки добитник Нобелове награде и коаутор Ц. Барри Схарплесс, ПхД, да генерише велику библиотеку кандидата са различитим модификацијама оригиналне структуре Ф0045(С). Приликом скенирања ове библиотеке, истраживачи су идентификовали два молекула - 4(Р) и 6(Р) - са супериорном способношћу везивања у поређењу са Ф0045(С).

Вилсонова лабораторија је затим генерисала рендгенске кристалне структуре 4(Р) и 6(Р) везане за протеин хемаглутинина грипа да би идентификовала места везивања молекула, механизме њихове супериорне способности везивања и области за побољшање.

„Показали смо да се ови инхибитори много чвршће везују за вирусни хемаглутинин антиген него оригинални молекул олова“, каже Вилсон. „Користећи хемију кликова, заправо смо проширили способност једињења да интерагују са грипом тако што смо их натерали да циљају додатне џепове на површини антигена.“

Када су истраживачи тестирали 4(Р) и 6(Р) у ћелијској култури да би потврдили њихова антивирусна својства и безбедност, открили су да је 6(Р) нетоксичан и да има више од 200 пута побољшану антивирусну активност у ћелијама у поређењу са Ф0045(С).

Коначно, истраживачи су користили циљани приступ да би даље оптимизовали 6(Р) и развили једињење 7, које је показало још бољу антивирусну способност.

„Ово је најмоћнији инхибитор хемаглутинина малих молекула који је развијен до данас“, каже главни аутор студије Сеииа Китамура, која је радила на пројекту као постдокторски сарадник на Институту Сцриппс, а сада је доцент на Медицинском колеџу Алберт Ајнштајн.

У будућим студијама, тим планира да даље оптимизује једињење 7 и тестира инхибитор на животињским моделима грипа.

„Што се тиче потенције, биће тешко побољшати молекул, али постоје многе друге особине које треба размотрити и оптимизовати, као што су фармакокинетика, метаболизам и растворљивост у води“, каже Китамура.

Пошто инхибитори развијени у овој студији циљају само на сојеве грипа Х1Н1, истраживачи такође раде на развоју сличних инхибитора за друге сојеве грипа, као што су Х3Н2 и Х5Н1.