„Један молекул уместо два“: Тонгкат Али производи прототип лека за гихт са двоструким дејством

Научници су смислили ретку ствар за терапију гихта: један молекул који смањује ниво мокраћне киселине и ублажава упалу зглобова. Истраживачи нису почели од нуле — почетна тачка била је природна компонента биљке Eurycoma longifolia (познате и као „tongkat ali“). Након фенотипског скрининга и вишеструке оптимизације структуре, тим је синтетизовао 64 деривата и извео кандидата број 32, који је показао ефикасност у претклиничким моделима на нивоу најбољих лекова, али са повољнијим безбедносним профилом. Чланак је објављен у часопису Nature Communications 12. августа 2025. године.

Позадина студије

Процењено је да је гихт 2020. године, на глобалном нивоу, погодио око 56 милиона људи; преваленција и инциденца су у порасту последњих деценија. Болест је чешћа код мушкараца и старијих особа и уско је повезана са метаболичким коморбидитетима.

• Кључна биологија: NLRP3 → IL-1β. Напад покрећу кристали мононатријум урата у зглобу: они активирају NLRP3 инфламазоме, што доводи до ослобађања IL-1β и снажне неутрофилне упале. Стога је NLRP3 једна од главних антиинфламаторних мета код гихта.
• Две линије терапије данас. (1) Дугорочно смањење мокраћне киселине: инхибитори ксантин оксидазе (алопуринол, фебуксостат) и урикозурици (инхибитори УРАТ1, итд.). (2) Ублажавање напада: НСАИЛ, колхицин, ГЦС; ACR-2020 препоручује „лечење до циља“ <6 мг/дл. Али често је потребно неколико лекова одједном.
• Зашто су урикозурици важни. Већина урата након гломеруларне филтрације се реапсорбује у проксималним тубулама - углавном путем транспортера URAT1 и GLUT9; укључени су и OAT4, ABCG2 итд. Блокада ових путева повећава излучивање урата.
• Ограничења постојећих лекова. Урикозурични лесинурад је имао дозо-зависне бубрежне нежељене ефекте; лек је на крају повучен са тржишта САД (2019) и ЕУ (2020). За фебуксостат, након упозоравајућих знакова у старијим студијама, новије FAST испитивање није показало повећање укупне смртности у односу на алопуринол - дебата о безбедносном профилу се наставља.
• Логика „две мете у једном молекулу“. Идеално је средство које истовремено смањује урат (путем URAT1/GLUT9/OAT4) и смањује упалу (путем NLRP3). Ово би могло смањити полифармацију и интеракције лекова. До сада су такви „полифармаколошки“ кандидати били ретки.
• Зашто Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Ова биљка је позната по својој разноврсној фармаколошкој активности; за гихт је описано да има ефекат снижавања урата код животиња и инхибира транспорт урата (URAT1) појединачним компонентама - добар извор „природних скелета“ за дизајн.
• Шта додаје тренутни рад. Аутори у часопису Nature Communications (12. августа 2025.) узели су β-карболин-1-пропионску киселину из E. longifolia и створили 64 деривата путем фенотипског скрининга/структурне оптимизације. Водећи кандидат, једињење 32, показао је смањење мокраћне киселине код мишева (слично фебуксостату, боље од лесинурада/бензбромарона) и сузбијање упале зависне од NLRP3 у моделу акутног артритиса — то јест, управо жељени „двоструки механизам“.

Шта су урадили?

Аутори су узели β-карболин-1-пропионску киселину из E. longifolia и дизајнирали серију деривата са „двоструким“ фармакофором: истовременим деловањем на транспортере мокраћне киселине у бубрезима (како би убрзали њено излучивање) и на инфламазоме NLRP3 (кључни окидач упале код гихта). Као резултат тога, једињење 32 је постало лидер: сузбија реапсорпцију урата путем URAT1, GLUT9 и OAT4 (тј. делује као снажан урикозурик) и истовремено инхибира активацију NLRP3, смањујући ослобађање IL-1β, главног „медијатора“ болног напада.

Резултати у моделима

• У мишјим моделима хиперурикемије, кандидат је смањио мокраћну киселину упоредиво са фебуксостатом и значајно боље од лезинурада и бензбромарона; међутим, у тестовима на појединачним метама, IC₅₀ за URAT1 за „32“ је био упола мањи од лезинурада (3,81 наспрам 6,88 μM).
• У моделу акутног гихтног артритиса код пацова, лек је смањио упалу посредовану NLRP3.
• Безбедност: негативни hERG тестови кардиотоксичности, орална биорасположивост код пацова од ~53%, толеранција доза изнад 1000 мг/кг код мишева и без оштећења органа при дуготрајној примени високих доза. Ово је боље од контролних лекова за које се зна да имају проблематичне профиле.

Зашто је ово важно?

Данашња терапија гихта се обично дели у два правца:

1. Дугорочно смањење мокраћне киселине (инхибитори ксантин оксидазе као што су алопуринол или фебуксостат и урикозурици као што су инхибитори УРАТ1).
2. Ублажавање напада (НСАИЛ, колхицин, стероиди).

Али класични лекови имају своје мане: фебуксостат и алопуринол имају нежељене ефекте и слабо делују код акутних напада; лесинурад је имао упозорења о нефротоксичности, због чега је на крају повучен са неких тржишта. Дакле, један молекул који истовремено уклања урат и блокира инфламаторну каскаду NLRP3 је потенцијални начин за смањење полифармације, интеракција лекова и токсичности.

Мало контекста: шта су ови циљеви?

• УРАТ1/ГЛУТ9/ОАТ4 су главни транспортни протеини одговорни за реапсорпцију мокраћне киселине у бубрезима; њихова блокада повећава излучивање урата.
• Инфламазома NLRP3 је интрацелуларни „сигнални чвор“ који, када је изложен кристалима мононатријум урата, покреће инфламаторну каскаду и ослобађање IL-1β; то је оно што чини напад гихта тако насилним.

Ограничења и шта је следеће

Важно је нагласити да су сви резултати још увек преклинички (мишеви и пацови). Толеранција и ефикасност код људи тек треба да буду тестиране у клиничким испитивањима фаза I–III, укључујући процену утицаја на бубреге и кардиоваскуларних ризика код пацијената са коморбидитетом, што је уобичајено код гихта. Ипак, рад поставља нову стратегију – рационално дизајнирану полифармакологију засновану на природним скелетима – и додаје обећавајућег кандидата за даљи развој „портфолију“.

Извор: Nature Communications, 12. август 2025: Откриће вишециљних агенаса против гихта из Eurycoma longifolia Jack путем фенотипског скрининга и структурне оптимизације.