Када микроби „препрограмирају“ понашање: Улога CD4+ Т ћелија мозга код аутизма

Рад корејског тима објављен у часопису Nature Communications повезао је три „чвора“ у један ланац: цревне микробе → мождане имуне ћелије → симптоме понашања у моделу поремећаја из аутистичног спектра (АСД). Научници су показали да код BTBR мишева (класични генетски модел АСД-а), одсуство микробиоте ублажава манифестације понашања сличне аутизму и смањује број инфламаторних Т ћелија мозга. А циљано смањење CD4+ Т ћелија нормализује неуроинфламацију и понашање. Паралелно, пронашли су „штетног“ становника црева који повећава ексцитаторни помак у метаболизму неуротрансмитера (↑глутамат/ГАБА и ↑3-хидроксиглутарна киселина) и идентификовали су пробиотски сој Limosilactobacillus reuteri IMB015, који је способан да помери метаболизам у супротном смеру и побољша бројне тестове понашања. Резултат је функционално потврђена оса црева-имунитет-мозак у контексту АСД-а.

Позадина студије

Поремећаји из аутистичног спектра (ПАС) су хетерогена група стања у којима су карактеристике понашања (социјална комуникација, понављајућа понашања, сензорна преосетљивост) често комбиноване са гастроинтестиналним симптомима и знацима имунолошке активације. Управо је тај „троугао“ – црева, имунитет, мозак – привукао посебну пажњу последњих година: све више података повезује састав микробиоте и њених метаболита са неуроразвојем, неуроинфламацијом и равнотежом ексцитаторних/инхибиторних сигнала у централном нервном систему.

Концепт осе црева-мозак обухвата неколико путева. Неуронски - преко вагусног нерва и ентеричног нервног система; имуни - преко цитокина, микроглијалног статуса и миграције/борављања лимфоцита; метаболички - преко масних киселина кратког ланца, деривата триптофана, жучних киселина и аминокиселина (укључујући глутамат/ГАБА). У моделима аутистичног спектра (ПАС), кључна хипотеза остаје неравнотежа ексцитације/инхибиције (Е/И), која се може одржавати и измењеном синаптичком пластичношћу и „позадинским“ инфламаторним окружењем.

Посебна тема била је укљученост адаптивног имунитета у мозак. Ако се мозак раније сматрао „имунолошки привилегованим“, данас је показано да су менингеалне и паренхиматозне Т ћелије (укључујући CD4+) способне да модулирају рад микроглије, синаптичко орезивање и понашање. У пресеку са микробиотом, ово отвара једноставан, али моћан сценарио: цревни микроби реструктурирају пул метаболита и имуних сигнала → профил можданих Т ћелија и микроглије се мења → фенотипови понашања се мењају.

Практично интересовање за интервенције специфичне за сојеве порасло је након бројних преклиничких студија где су појединачни лактобацили утицали на социјалне тестове код мишева, а трансплантација микробиоте из „здравих“ животиња ублажила је манифестације сличне аутизму. Међутим, потпуне механистичке везе „специфичан микроб → специфични метаболити → специфичне имуне ћелије у мозгу → понашање“ су још увек ретке. Недавне студије попуњавају ову празнину конструисањем узрочног ланца и предлагањем тестираних циљева - од „штетних“ таксона до кандидатских пробиотика и имуних чворова (CD4+, IFN-γ), који се могу валидирати у будућим клиничким испитивањима.

Како је ово тестирано?

Аутори су креирали верзију BTBR-а без клица и систематски је упоредили са стандардним животињама (SPF). Понашање је процењено „социјалним“ тестовима (трокоморна поставка са тестом новости), поновљеним манипулацијама (закопавање лопте) и анксиозношћу/хиперактивношћу (отворено поље). Затим су примењени имунолошки тестови (смањење CD4+ антитела, профилисање можданих лимфоцита и микроглије), микробиолошки тестови (секвенцирање 16S, колонизација изолованим сојевима) и циљана фекална метаболомика. Коначно, пробиотски кандидат је одабран путем метаболичких модела на нивоу генома (флукс-баланс) и тестиран на мишевима.

Кључни налази

Суштина је да постоје четири главна резултата:

• Микробиота ↔ понашање. Код мушкараца са БТБР без клица, неки од фенотипова сличних аутизму су нестали: боља друштвена новина, мање понављајућег понашања, знаци анксиозности су нормализовани; смањење неуронске активности у амигдали и дентатном гирусу (ц-Фос) се такође поклопило.
• Кључна улога CD4+ Т ћелија. Селективно смањење CD4+ у мозгу смањило је проинфламаторне сигнале, утицало на микроглију и побољшало тестове понашања (социјално памћење, понављање, анксиозност) без промене укупне моторичке активности.
• „Штетни“ и „корисни“ микроби. Lactobacillus murinus је изолован из црева BTBR, чија је моноасоцијација код мишева без клица повећала понављање, повећала глутамат/GABA и 3-хидроксиглутарну киселину, као и удео IFN-γ+ Т ћелија у мозгу - слика неуроинфламације. Насупрот томе, трансплантација „здраве“ микробиоте из регуларног Б6 смањила је ексцитаторни помак и неуроинфламацију.
• Пробиотски кандидат. У рачунарском испитивању „капацитета производње ГАБА и уклањања глутамата“, сој L. reuteri IMB015 се издвојио. Његов ток: смањен глутамат и однос глутамат/ГАБА, смањена 3-хидроксиглутарна киселина, ослабљена неуроинфламација (↓IFN-γ+ CD4+ Т ћелије) и побољшано понашање (мање понављања; боља друштвена новост). Ефекат на „друштвеност“ сам по себи био је непотпун.

Како то може да функционише

Студија је објединила три добро проучена механизма и показала да се они „повезују“ једни са другима: (1) Цревни микроби стварају базене метаболита – „штетни“ сојеви имају претежно глутамат и 3-хидроксиглутарну киселину, повећавајући ексцитаторну позадину (Е/И неравнотежу). (2) Ови сигнали – и кроз вагусне/циркулишуће медијаторе и кроз граничне имунолошке везе – померају стање CD4+ Т ћелија мозга ка проинфламаторном профилу уз учешће IFN-γ, који утиче на микроглију. (3) Неуроинфламација и Е/И неравнотежа у специфичним структурама (амигдала, хипокампус) преводе се у социјалне и персеверативне манифестације. Супротна интервенција – уклањање „штетног“ соја или додавање соја који смањује Glu/GABA и 3-OH-глутарну киселину – слаби симптоме.

Зашто је ово важно?

Рад преводи дебату о „оси црева и мозга“ код аутистичног спектра (ПАС) на језик специфичних ћелија и метаболита: мождане ЦД4+ Т ћелије су критични медијатор, а глутамат/ГАБА и 3-хидроксиглутарна киселина су мерљиве „стрелице“ стања. Поред тога, ово нису само корелације, већ функционални тестови: смањење ЦД4+ → промене у понашању; додавање Л. муринус → горе; давање Л. реутери IMB015 → боље. Ово јача аргумент за циљану микробну терапију као допуну бихејвиоралним и фармаколошким приступима, иако само у преклиничком окружењу.

Шта ово значи у пракси?

• Не „лечи аутизам“, али проналази циљеве. Говоримо о мишевима и машинама; преношење на људе захтеваће постепене рандомизоване контролисане студије (РЦТ).
• Биомаркери за праћење: Однос глутамата/ГАБА и нивои 3-OH-глутарне киселине у фецесу изгледа да су кандидати за праћење ефеката микробних интервенција.
• Стратегија „одузимања плус додавања“. Обећавајуће је истовремено смањење „штетних“ таксона и одржавање заштитних (специфичних за сој), фокусирајући се на метаболички профил.

Ограничења о којима сами аутори говоре

Ово је животињски модел са фокусом на мужјака са БТБР; понашање миша је само апроксимација људских симптома. „Лоши“ и „добри“ ефекти су приказани код појединачних сојева и под контролисаним условима колонизације; у стварном микробиому, интеракције су редова величине веће. Коначно, чак и за IMB015, нису се сви тестови побољшали одједном - „друштвеност“ је реаговала слабије од социјалног памћења и персеверације. Потребни су клинички кораци - од безбедности до доза и трајања, и пажљиве стратификације (пол, старост, фенотип аутизма, пратећи гастроинтестинални симптоми).

Шта ће наука даље урадити?

Аутори наводе практичне путеве:

• РЦТ специфичне за сој код људи са аутизмом са бихејвиоралним и неуроинфламаторним крајњим тачкама, плус микробиота и метаболити „омике“.
• Имунолошки усмерени приступи: циљање CD4+ Т ћелија/њихових цитокина у мозгу (без системске имуносупресије) као могућа адјувантна стратегија.
• Микробни конзорцијуми оптимизовани за редукцију Glu/GABA и 3-OH-глутарне киселине са доказаном колонизацијом и стабилношћу.

Извор: Парк Џ.Ц. и др. Цревна микробиота и резидентне CD4+ Т ћелије у мозгу обликују исходе понашања код поремећаја из аутистичног спектра. Nature Communications 16, 6422 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61544-0