SOX2 — „прекидач пластичности“ код рака простате: како један фактор помаже туморима да промене свој изглед и избегну терапију

Велики преглед улоге транскрипционих фактора породице SOX код рака простате са посебним фокусом на SOX2 објављен је у часопису Genes & Diseases. Аутори прикупљају и систематизују доказе да SOX2 није само маркер стабљиколиког стања ћелија, већ активни покретач раста, инвазије, метастаза и резистенције на лекове повезаних са вишим степеном малигнитета и неповољном прогнозом. Посебна пажња је посвећена линеарној пластичности: под притиском хормонске терапије, тумор може да „склизне“ из аденокарцинома у неуроендокрини фенотип (NEPC) - ту се SOX2 често налази у центру збивања.

Позадина студије

Рак простате остаје један од водећих узрока смртности од рака код мушкараца, а главни клинички проблем касних стадијума је резистенција на лекове након супресије андрогеног сигнала (ADT/ARTT) и преласка у облик отпоран на кастрацију. Све више података указује на то да је „преживљавање“ тумора обезбеђено не само новим мутацијама, већ и линеарном пластичношћу: ћелије мењају свој идентитет од фенотипа луминалног аденокарцинома до андроген-независног неуроендокриног (NEPC), где стандардни хормонски приступи готово не функционишу. Ову трансформацију покрећу транскрипциони и епигенетски програми под притиском терапије.

У средишту ових програма су транскрипциони фактори SOX породице, посебно SOX2. Нормално, он одржава плурипотентност и рани развој ткива, а у тумору се „пренамењује“ за задатке преживљавања: појачава пролиферацију, сузбија апоптозу, промовише инвазију и метастазе, повећава отпорност на лечење и учествује у пребацивању лозе на неуроендокрини пут. На нивоу ткива, високи нивои SOX2 су чешћи код агресивних варијанти рака простате и корелирају са неповољном прогнозом.

Механистички, SOX2 је интегрисан у чворове који су често поремећени код пацијената са „терапијом индукованом“ пластичношћу: губитак TP53/RB1, смањена AR сигнализација, укрштање PI3K/AKT и MAPK/ERK путева, као и епигенетско преуређење и регулација некодирајућим РНК. У таквим условима, SOX2 олакшава излазак туморских ћелија из контроле AR и одржава неуроендокрине програме, чинећи болест рефракторном на стандардну хормонску терапију.

Отуда и примењено питање: да ли се SOX2 и сродни фактори могу користити као биомаркери пластичности/NEPC ризика и као мете за комбиновану терапију (инхибитори каскада одржавања, епигенетски лекови, олигонуклеотидни приступи)? Преглед у Genes & Diseases систематизује акумулиране податке о улози SOX фактора код рака простате и наглашава SOX2 као кључни „прекидач“ пластичности тумора - са директним закључцима за стратификацију пацијената и дизајн будућих клиничких испитивања.

Кључна идеја: SOX2 као архитекта „реквалификације“ тумора

У прегледу се истиче да повећана експресија SOX2 у ткивима рака простате корелира са агресивним током и лошијим исходом, а на ћелијском нивоу, фактор:

• побољшава пролиферацију и преживљавање (укључујући и антиапоптотичке програме);
• повећава инвазију/миграцију и подстиче метастазе;
• формира отпорност на терапије (од депривације андрогена до цитотоксичних лекова);
• покреће линеарну реорганизацију од кастрационо-резистентног рака простате (CRPC) до NEPC.
  На молекуларној мапи, ово је повезано са укрштеним путевима PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, интеракцијом са факторима ембрионалне плурипотентности и регулацијом некодирајућим РНК.

Како тачно SOX2 вуче конце?

Нормално, SOX2 је важан за развој простате и одржавање стања стабла. У тумору, он поново користи исте „алате“:

• Пластичност лозе и EMT. SOX2 је укључен у прелазак на неуроендокрини фенотип, одржава средње стање слично матичном стаблу и олакшава епително-мезенхималну транзицију. Бројне студије су описале повезаност SOX2 са неуронским факторима (нпр. ASCL1) током конверзије CRPC→NEPC.
• Осе сигнализације раста. Активација PI3K/AKT и MAPK/ERK помаже ћелијама да се деле и избегну апоптозу; Hedgehog често појачава исти ток догађаја, при чему SOX2 могуће делује низводно.
• Регулација некодирајућим РНК. МикроРНК и дуге некодирајуће РНК фино подешавају нивое SOX2 и његових мета; промена овог поља је типична техника тумора за брзу адаптацију.

Шта ово значи за клинику - три практична вектора

1. Биомаркер ризика и путање болести. Повишен SOX2 је повезан са агресивнијим током, а мапе експресије могу сугерисати где очекивати неуроендокрину конверзију и резистенцију на лекове. 2) Терапеутски циљ. Концептуално је доступно неколико приступа: супресија транскрипционе активности SOX2, циљање пратећих путева (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) и модулација његових регулационих некодирајућих РНК. 3) Комбиновани режими. Овај преглед истиче логику ране комбинације анти-SOX2 стратегија са терапијом усмереном на андрогене у подгрупама са високим ризиком од пластичности. Ово је тема за клиничка испитивања фазе II/III.

Зашто се тема појавила баш сада?

„Епидемија“ кастрационо-резистентног и неуроендокриног рака простате се наставља, где стандардни хормонски режими брзо губе своју ефикасност. У том контексту, и академски прегледи и материјали за штампу наглашавају улогу SOX2 као централног „прекидача“ који помаже туморима да преживе терапијски притисак, промене свој идентитет и наставе да расту. Да би се развиле циљане интервенције, важно је не толико „искључити“ један протеин колико пореметити његову мрежу интеракција и извора пластичности.

Шта још треба тестирати (план истраживања)

• Проспективна валидација SOX2 као прогностичког маркера (укључујући ризик од NEPC) у мултицентричним кохортама.
• Функционални тестови комбинација (PI3K/AKT инхибитори, MAPK/ERK инхибитори, BET модулатори, олигонуклеотиди против регулаторних РНК, PROTAC/деградери) у моделима где је пластичност индукована клинички релевантним терапеутским притиском.
• Дијагностички панели: заједничка процена SOX2 са AR сигнализацијом, ASCL1, епигенетским и miRNA потписима за селекцију пацијената у студијама.
  Ови кораци ће помоћи да се концептуални циљ трансформише у практичан алат за стратификацију и лечење.

Важна одрицања одговорности

Ово је преглед који комбинује и интерпретира различите податке (ћелијски модели, експерименти на животињама, студије ткивних маркера, ретроспективне клинике). Узрочност и обим ефеката у стварној пракси захтевају рандомизована испитивања и стандардизовану дијагностику пластичности. Ипак, консензус различитих извора - од сажетака PubMed-а до независних прегледа о SOX2 - конвергира: он је један од кључних регулатора агресивног тока рака простате и достојна мета за циљану онкологију.

Оригинални извор: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Улога SOX транскрипционих фактора код рака простате: Фокусирање на SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.