Кључни протеин идентификован у спречавању губитка коштане масе код остеопорозе

Остеопороза, стање које карактеришу порозне и ломљиве кости, представља значајну претњу здрављу скелета. Кости, као главна структурна подршка људског тела, пружају виталну подршку. Када се коштана маса смањи, то не само да нарушава ову подршку, већ и целокупну функцију, што доводи до смањења квалитета живота.

Како инциденција остеопорозе расте у старијој популацији, расте притисак на ресурсе здравствене заштите за дуготрајну негу. Због тога је неопходно разумети механизме који доприносе развоју остеопорозе и развити ефикасне циљане третмане како би се минимизирао њен дугорочни утицај.

Остеобласти и остеокласти су две врсте ћелија које играју кључну улогу у одржавању и ремоделирању коштаног ткива. Док су остеобласти ћелије које формирају кости и одговорне су за синтезу и депозицију новог коштаног ткива, остеокласти су ћелије које разграђују кости укључене у разградњу и уклањање старог или оштећеног коштаног ткива.

Повећање удела остеокласта доводи до губитка коштане масе у стањима као што су остеопороза, реуматоидни артритис (запаљење зглобова) и метастазе у костима (рак који се проширио на кости). Остеокласти настају диференцијацијом макрофага или моноцита, који су типови имуних ћелија.

Инхибиција диференцијације остеокласта може стога послужити као терапијска стратегија за спречавање губитка костију. Међутим, прецизни молекуларни механизми који регулишу сложени процес ремоделирања костију остају нејасни.

У новој студији, професор Тадајоши Хајата, г. Такуто Коно и госпођа Хитоми Мурачи са Универзитета науке у Токију, заједно са колегама, дубље су се упустили у молекуларну регулацију диференцијације остеокласта. Стимулација лигандом активатора капа Б фактора нуклеарног рецептора (РАНКЛ) индукује диференцијацију макрофага у остеокласте.

Поред тога, сигнални путеви коштаног морфогенетичког протеина (БМП) и трансформишућег фактора раста (ТГФ)-β су укључени у регулацију диференцијације остеокласта посредоване РАНКЛ. У тренутној студији, истраживачи су покушали да испитају улогу Цтднеп1, фосфатазе (ензим који уклања фосфатне групе) за који се наводи да потискује БМП и ТГФ-β сигналне путеве.

Студија је објављена у часопису Биоцхемицал анд Биопхисицал Ресеарцх Цоммуницатионс.

Професор Хајата наводи: "РАНКЛ делује као 'акцелератор' за диференцијацију остеокласта. Вожња аутомобила захтева не само акцелератор, већ и кочнице. Овде смо открили да Цтднеп1 делује као 'кочница' у диференцијацији остеокласта."

п>

Истраживачи су прво испитали експресију Цтднеп1 у макрофагима код мишева третираних РАНКЛ и контролних ћелија без третмана. Они су приметили да се експресија Цтднеп1 није променила као одговор на РАНКЛ стимулацију. Међутим, био је локализован у цитоплазми у грануларном облику у макрофагима и диференциран у остеокласте, различит од његове нормалне перинуклеарне локализације у другим типовима ћелија, што указује на његову цитоплазматску функцију у диференцијацији остеокласта.

Поред тога, нокаут Цтднеп1 (регулација гена на ниже нивое) је резултирао повећањем броја остеокласта позитивних на киселу фосфатазу отпорну на тартрат (ТРАП), где је ТРАП маркер диференцираних остеокласта.

Нокаут Цтднеп1 је резултирао повећаном експресијом кључних маркера диференцијације, укључујући "Нфатц1", главни фактор транскрипције који је индуковао РАНКЛ за диференцијацију остеокласта. Ови резултати подржавају „инхибиторну функцију“ Цтднеп1, при чему он негативно регулише диференцијацију остеокласта. Штавише, нокаутирање Цтднеп1 је такође довело до повећане апсорпције калцијум фосфата, што указује на инхибиторну улогу Цтднеп1 у ресорпцији костију.

Коначно, иако нокаут Цтднеп1 није променио БМП и ТГФ-β сигналне путеве, ћелије са недостатком Цтднеп1 показале су повећане нивое фосфорилисаних (активираних) протеина који су производи РАНКЛ сигналног пута. Ови резултати сугеришу да супресивни ефекат Цтднеп1 на диференцијацију остеокласта можда није посредован преко БМП и ТГФ-β сигналних путева, већ кроз негативну регулацију сигналног пута РАНКЛ и нивоа протеина Нфатц1.

Све у свему, ови резултати пружају нове увиде у процес диференцијације остеокласта и идентификују потенцијалне терапеутске циљеве који се могу користити за развој третмана чији је циљ смањење губитка костију услед прекомерне активности остеокласта. Поред болести које карактерише губитак коштане масе, Цтднеп1 је такође идентификован као узрочни фактор у медулобластому, тумору мозга у детињству. Аутори су оптимистични да се њихово истраживање може проширити и на друге људске болести осим метаболизма костију.

Професор Хаиата закључује: "Наши резултати сугеришу да је Цтднеп1 неопходан да би се спречила прекомерна остеокластогенеза. Ови резултати могу додатно проширити знање о томе како мрежа фосфорилације-дефосфорилације контролише диференцијацију остеокласта и могу пружити нове терапијске стратегије за лечење болести костију повезаних са прекомерна активност остеокласта."