Мали молекул обећава поправку мијелинске овојнице

Када су третирани новим инхибитором функције протеина званим ЕСИ1, мишеви који су опонашали симптоме мултипле склерозе (МС) и лабораторијски узгојене људске мождане ћелије показали су способност да поправљају виталне мијелинске овојнице које штите здраву функцију аксона.

Овај пробој, објављен у часопису Целл, изгледа да превазилази изазове који су дуго ометали претходне покушаје да се преокрене један облик оштећења нерава који људима са МС одузима контролу мотора а когнитивне функције постепено опадају код многих људи како старе.

„Тренутно не постоје ефикасне терапије за поправку оштећења мијелина код разорних демијелинизирајућих болести као што је МС“, каже аутор студије К. Рицхард Лу, доктор наука, стручњак за истраживање мозга у Синсинатију за децу. „Ови резултати су значајни јер сугеришу нове путеве лечења који потенцијално мењају терапијски фокус са управљања симптомима на активно промовисање поправке и регенерације мијелина.

Подстицање зарастања уклањањем препрека

Критични увид који је довео до нових открића је запажање да оштећена подручја мозга код МС и даље садрже тип ћелија потребних за поправку оштећења мијелина, али болест активира друге типове ћелија и сигнале који раде заједно на сузбијању функција поправке.

Ове корисне ћелије у мозгу, зване олигодендроцити, одговорне су за производњу мијелинских омотача, који се обавијају око аксона нервних ћелија, попут пластичне изолације око жице. Када је заштитни мијелин оштећен, било због болести или хабања са годинама, нервна сигнализација је поремећена. У зависности од тога куда воде оштећени нерви, ови поремећаји могу утицати на кретање, вид, размишљање итд.

У суштини, истраживачки тим је пронашао начин да деблокира потиснути процес поправке, ослобађајући олигодендроците (ОЛ) да раде свој посао.

Идентификовање генетских промена и сигнала укључених у процес супресије поправке и проналажење једињења малог молекула које може да преокрене супресију је био изазован задатак. Пројекат, који је трајао више од пет година, укључивао је четири коаутора и 29 коаутора са Синсинатија за децу, Универзитета у Синсинатију и 14 других институција, укључујући универзитете у Аустралији, Кини, Немачкој, Индији, Сингапуру и Великој Британији.

Главни налази тима:

Идентификација механизма који спречава производњу мијелина у МС

Анализа очуваних обдукционих ткива открила је да ОЛ у лезијама МС нема активирајућу хистонску ознаку звану Х3К27ац, док изражавају високе нивое два друга репресивна хистонска маркера, Х3К27ме3 и Х3К9ме3, повезана са супресијом генетске активности.

Проналажење једињења које може да преокрене потискивање

Истраживачки тим је испитао библиотеку од стотина малих молекулских једињења за које је познато да циљају ензиме који могу да модификују експресију гена и утичу на потиснуте ОЛ. Тим је утврдио да је једињење ЕСИ1 (Епигенетиц Суппрессион Инхибитор-1) скоро пет пута снажније од било ког другог испитиваног једињења.

Једињење је утростручило нивое жељене хистонске ознаке Х3К27ац у ОЛ-има, док је драматично смањило нивое два репресивна хистонска знака. Поред тога, студија је открила нови начин на који ЕСИ1 промовише стварање посебних регулаторних чворова без мембрана, познатих као „биомолекуларни кондензати“, унутар ћелијског језгра који контролишу нивое масти и холестерола.

Ови чворови делују као жаришне тачке за повећање производње есенцијалних масти и холестерола потребних за стварање мијелина, важне компоненте нервних влакана.

Демонстрација предности код мишева и људског ткива узгојеног у лабораторији

И код мишева који старе и код мишева који опонашају МС, ЕСИ1 третман је стимулисао производњу мијелинске овојнице и побољшао изгубљену неуролошку функцију. Тестирање је укључивало праћење активације гена, мерење микроскопских нових мијелинских овојница које окружују аксоне и посматрање да третирани мишеви брже пролазе водени лавиринт.

Тим је затим тестирао третман на лабораторијски узгојеним људским можданим ћелијама. Тим је користио тип можданог органоида, мијелинске органоиде, који су у великој мери поједностављени у поређењу са пуним мозгом, али и даље производе сложене мијелинизирајуће ћелије. Када су органоиди били изложени ЕСИ1, третман је продужио мијелински омотач ћелија које се мијелинизирају, наводи студија.

Последице и следећи кораци

МС је најпознатија од неколико главних неуродегенеративних болести. Нова открића могу да инспиришу нови приступ заустављању дегенеративних ефеката ових стања, каже Лу.

Третмани регенерације мијелина могу такође бити од помоћи људима који се опорављају од повреда мозга и кичмене мождине.

Али најдалекосежнија импликација студије је могућност употребе ЕСИ1 или сличних једињења како би се успорио или чак преокренуо когнитивни губитак који се често јавља са годинама. Многа истраживања су показала да губитак мијелина игра улогу у когнитивном губитку везаном за старење, каже Лу.

Међутим, потребно је више истраживања да би се утврдило да ли се клиничка испитивања ЕСИ1 могу покренути као потенцијални третман. На пример, ефекти ЕСИ1 могу захтевати модификацију прилагођавањем дозе и трајања лечења или коришћењем „пулсирајуће терапије“ током одређених временских периода. Такође је потребно више истраживања да би се утврдило да ли се могу развити још ефикаснија једињења од ЕСИ1.

„Ова студија је само почетак“, каже Лу. "Пре открића ЕСИ1, већина научника је веровала да је неуспех ремијелинизације код МС-а последица заустављеног развоја прогенитора. Сада показујемо доказ концепта да инхибиција преокрета активности у ОЛ присутним у оштећеном мозгу може омогућити регенерацију мијелина."