Неуронске мреже бола и социјалности: НОП агонист смањује хиперактивацију код мигрене

У неуропсихофармакологији су показали да у класичном мишјем моделу мигрене (ињекција нитроглицерина) не пати само осетљивост на бол, већ и социјално понашање. Селективни агонист NOP рецептора (Ro 64-6198) елиминисао је и механичку алодинију и социјална оштећења; ефекат је делимично елиминисан NOP антагонистом SB-612111, што потврђује тачку примене. Мапирање активираних неурона (TRAP2/Ai9) открило је пораст активности у цингуларном кортексу, амигдали, хипокампусу, хипоталамусу, периакведукталној сивој маси (код жена) и у каудалном језгру тригеминалног нерва (код оба пола) - и све је то нормализовано помоћу Ro 64-6198.

Позадина

• Мигрена је главни узрок губитка здравља. GBD процењује да се број случајева значајно повећао између 1990. и 2021. године; мигрена остаје водећи узрок година проведених са инвалидитетом (посебно код жена млађих од 50 година).
• Модел нитроглицерина (NTG) је валидирана метода за изазивање симптома „сличних мигрени“ код животиња и људи. Код мишева, NTG репродукује хиперералгезију/алодинију и низ карактеристика понашања; ефекат је делимично поништен познатим лековима против мигрене. Модел се широко користи за примарни скрининг терапијских циљева.
• Систем NOP/ноцицептин је обећавајућа мета у лечењу бола. NOP рецептор (ноцицептин/орфанин FQ) модулира пренос бола и реакције на стрес; агонисти су показали аналгетске ефекте у моделима неуропатског и инфламаторног бола, потенцијално са нижим „опиоидним“ ризицима. Преклинички је већ показано да Ro 64-6198 смањује алодинију и фотосензитивност изазвану NTG-ом код мишева, а ефекат блокира антагонист SB-612111. Ово је подржало идеју тестирања NOP агониста посебно у контексту мигрене.
• Мигрена није само узрок бола: погођене су и друштвене функције. Бројне бихејвиоралне студије на НТГ моделима описале су поремећаје у социјалној интеракцији/афективне промене; стога је важно тестирати циљеве који могу утицати и на бол и на социјално понашање.
• Мапирање активираних неурона: TRAP2/Ai9. Технологија обележавања зависног од активности (TRAP2) нам омогућава да „означимо“ неуроне активиране током догађаја (као што је напад), а затим визуализујемо њихову дистрибуцију по можданим структурама – згодан алат за уочавање како лек пригушује хиперактивиране мреже.
• Шта је недостајало пре овог рада. Упркос сигналима да НОП агонизам смањује манифестације бола код НТГ мигрене, није било систематске анализе социјалног понашања и његовог поређења са мапом хиперактивације мозга код оба пола. Нови чланак у часопису Neuropsychopharmacology управо попуњава ову празнину.

Шта су урадили?

• Симптоми слични мигрени су индуковани код мужјака и женки мишева једнократном применом нитроглицерина (НТГ).
• Процењени су механичка алодинија (периорбитална и шапска) и социјални тестови (трокоморна парадигма, новост партнера).
• Мишевима је дат селективни агонист NOP рецептора Ro 64-6198; неке животиње су примиле истовремени антагонист SB-612111 ради тестирања специфичности.
• Користећи TRAP2/Ai9 репортерски систем, неурони активирани након NTG су обележени и „мапа“ активације је упоређена са и без Ro 64-6198.

Шта су пронашли?

• НТГ је изазвао и бол и социјалне дефиците код оба пола. Ro 64-6198 је преокренуо ове ефекте; блокада НОП-а је делимично обновила дефиците.
• Аналгезија је зависила од пола: Ro 64-6198 је јасно блокирао алодинију код мушкараца; код жена аналгетски ефекат је био слабији, али је лек елиминисао социјалне поремећаје код оба пола.
• На нивоу мозга, НТГ је обухватао мреже повезане са болом и социјалним везама (АКЦ, амигдала, хипокампус, хипоталамус, ПАГ код жена, тригеминално једро код оба пола). Ова хиперактивација је смањена помоћу Ro 64-6198.
• Аутори су отпремили сирове податке у RepOD (Icm UW) ради поновне анализе.

Зашто је ово важно?

• Мигрена није само бол. Социјална „инвалидитет“ – од избегавања контаката до напуштања посла – један је од најболнијих аспеката за пацијенте. Рад пружа биолошку везу између бола сличног мигрени, социјалних симптома и НОП сигнализације, показујући да се ове везе могу погодити једном метом.
• NOP (ноцицептин/орфанин FQ) систем је „четврта“ опиоидна линија способна да модулира бол, стрес и друштвеност. Подаци о животињама подржавају га као кандидата за мету терапије мигрене ван серотонинске осе (триптани/гапанти).

Како то може да функционише

Ro 64-6198 активира NOP рецепторе, смањујући пренос бола у тригеминоваскуларном колу и смирујући лимбично-кортикалне кругове укључене у анксиозност/социјално избегавање. Смањење NTG-индуковане хиперактивације у ACC, амигдали, хипокампусу и PAG је директна неуронска корелација примећеног побољшања понашања.

Ограничења

• Ово је мишји модел акутне мигрене. Валидан је, али не описује целу клиничку слику (аура, хронична мигрена, коморбидна анксиозност/депресија).
• Ro 64-6198 је лек у експерименталној фази; његова безбедност/ефикасност код људи није доказана.
• Изражена зависност аналгезије од пола сугерише да ће клиника морати да узме у обзир пол и хормонски статус.

Шта је следеће?

• Тестирање агониста NOP-а у моделима хроничне мигрене и у комбинацији са тренутним стандардима (триптани, антагонисти CGRP-а).
• Потражите биомаркере одговора (нпр. профиле активације АЦЦ/амигдале у фМРИ код људи).
• Да се тестира да ли модулација НОП-а смањује социјално неприлагођавање код пацијената са мигреном - не само интензитет бола.

Извор: Мудгал, А., Врониковска-Денисиук, О., Мартинез, М. и др. Ro 64-6198, селективни агонист НОП рецептора ублажава социјалне сметње повезане са мигренским болом изазваним НТГ-ом. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z