Нова терапија заснована на мРНК показује обећање за регенерацију срца након срчаног удара

Срчани удари остају један од водећих узрока смрти и инвалидитета широм света. Континуирани губитак ћелија срчаног мишића – кардиомиоцита – и ограничена способност срца да се регенерише често доводе до хроничне срчане инсуфицијенције. Тренутне стратегије лечења управљају симптомима, али не поништавају основну штету.

Сада су истраживачи на Медицинском факултету Луис Кац Универзитета Темпл идентификовали нову стратегију која би могла помоћи у поправљању оштећеног срчаног ткива реактивирањем важног развојног генског маркера.

У студији објављеној у часопису „ Тераностикс“, мултидисциплинарни тим који предводи др Раџ Кишор, професор Лаура Х. Карнел, носилац катедре за кардиоваскуларне науке Вере Џ. Гудфренд и члан Темпловог центра за открића у старењу и кардиоваскуларним болестима, описује како ген PSAT1, испоручен помоћу синтетичке модификоване информационе РНК (modRNA), може стимулисати поправку срчаног мишића и побољшати функцију срца након срчаног удара.

Ова студија представља важан корак напред у развоју регенеративних третмана за коронарну болест срца.

„PSAT1 је ген који је високо експресован рано у развоју, али постаје практично неактиван у срцу одрасле особе“, рекао је др Кишор. „Желели смо да истражимо да ли реактивација овог гена у ткиву срца одрасле особе може да подстакне регенерацију након повреде.“

Да би тестирали ову хипотезу, истраживачи су синтетизовали PSAT1-modRNA и убризгали је директно у срца одраслих мишева одмах након срчаног удара. Циљ је био да се пробуде регенеративни сигнални путеви – посебно они који су повезани са преживљавањем ћелија, пролиферацијом и ангиогенезом – који су активни током развоја, али су успавани код одраслих.

Резултати су били импресивни. Мишеви који су примали PSAT1-modRNA показали су значајно повећање пролиферације кардиомиоцита, смањење ожиљака ткива, побољшано формирање крвних судова и значајно побољшану срчану функцију и преживљавање у поређењу са контролном групом.

Механистички, показано је да PSAT1 активира пут синтезе серина (SSP), кључну метаболичку мрежу укључену у синтезу нуклеотида и ћелијску отпорност на стрес. Активација SSP-а је резултирала смањењем оксидативног стреса и оштећења ДНК, кључних фактора у смрти кардиомиоцита након инфаркта.

Даља истраживања су показала да је PSAT1 транскрипционо регулисан помоћу YAP1, познатог покретача регенеративне сигнализације. PSAT1, заузврат, промовише нуклеарну транслокацију β-катенина, протеина кључног за поновни улазак кардиомиоцита у ћелијски циклус. Важно је напоменути да је студија такође показала да инхибиција SSP-а поништава корисне ефекте PSAT1, истичући централну улогу овог пута у срчаној обнови.

„Наши резултати указују да је PSAT1 главни регулатор срчаног опоравка након повреде“, објаснио је др Кишор. „Активација PSAT1 помоћу модРНК омогућава регенеративне програме у срцу који нормално нису доступни у одраслим ткивима.“

Импликације студије су широке. Технологија модРНК, која је недавно трансформисала развој вакцина, пружа флексибилну и ефикасну платформу за испоруку гена попут PSAT1 са високом специфичношћу и ограниченим нежељеним ефектима. Поред тога, за разлику од вирусних генских терапија, модРНК се не интегрише у геном, смањујући ризик од дугорочних компликација.

„Ова студија отвара нову терапеутску перспективу за коронарну артеријску болест“, рекао је др Кишор. „Она отвара врата за даља истраживања стратегија мРНК за регенерацију оштећених органа.“

Затим, истраживачи планирају да процене безбедност, трајност и оптимизацију примене терапије засноване на PSAT1 код великих животињских модела. Такође циљају на побољшање контроле над временом и локализацијом експресије гена, што је кључно за клиничку примену.

„Иако је овај рад у преклиничкој фази, он представља трансформативни корак ка терапији која не само да лечи срчану инсуфицијенцију, већ помаже у њеном спречавању поправљањем срца изнутра“, додао је др Кишор.