Нови приступ блокира адаптацију ћелија рака и удвостручује ефикасност хемотерапије

У потпуно новом приступу лечењу рака, биомедицински инжењери са Универзитета Нортвестерн удвостручили су ефикасност хемотерапије у експерименту на животињама.

Уместо директног напада на рак, ова јединствена стратегија спречава ћелије рака да еволуирају и постану отпорне на третмане — чинећи болест подложнијом постојећим лековима. Овај приступ не само да је практично искоренио болест у ћелијским културама, већ је значајно побољшао и ефикасност хемотерапије код мишјих модела рака јајника.

Студија је објављена у часопису Зборник радова Националне академије наука.

„Ћелије рака су одлични адаптори“, каже Вадим Бекман са Универзитета Нортвестерн, који је водио студију. „Оне се могу прилагодити скоро свему. Прво, уче како да избегну имуни систем. Затим уче како да се одупру хемотерапији, имунотерапији и зрачењу. Када постану отпорне на ове третмане, живе дуже и стичу нове мутације. Нисмо желели директно да убијамо ћелије рака. Желели смо да им одузмемо супермоћ - њихову урођену способност да се прилагођавају, мењају и избегавају.“

Бекман је професор биомедицинског инжењерства и медицине породице Сакс на Макормик школи инжењерства Универзитета Нортвестерн, где руководи Центром за физичку геномику и инжењерство. Такође је члан Свеобухватног центра за рак „Роберт Х. Лери“, Института за хемију животних процеса и Међународног института за нанонауку.

Хроматин је кључ преживљавања рака

Рак има много карактеристичних карактеристика, али једна особина је у основи свих њих: његова неумољива способност преживљавања. Чак и када имуни систем и агресивни медицински третмани нападну тумор, рак се може смањити или успорити раст, али ретко потпуно нестаје. Иако генетске мутације доприносе отпорности, мутације се дешавају преспоро да би објасниле брз одговор ћелија рака на стрес.

У низу студија, Бекманов тим је открио фундаментални механизам који објашњава ову способност. Комплексна организација генетског материјала названог хроматин одређује способност рака да се прилагоди и преживи чак и најјаче лекове.

Хроматин, група макромолекула која укључује ДНК, РНК и протеине, одређује који су гени потиснути, а који експресовани. Да би се два метра ДНК која чини геном спаковала у простор од само стотог дела милиметра унутар једра ћелије, хроматин је изузетно збијен.

Комбиновањем снимања, моделирања, системске анализе и ин виво експеримената, Бекманов тим је открио да 3Д архитектура овог пакета не само да контролише који се гени активирају и како ћелије реагују на стрес, већ и омогућава ћелијама да физички кодирају „меморију“ образаца транскрипције гена у геометрију самог пакета.

Тродимензионални распоред генома делује као систем самоучења, сличан алгоритму машинског учења. Док „учи“, овај распоред се стално реорганизује у хиљаде наноскопских домена за паковање хроматина. Сваки домен чува део транскрипционе меморије ћелије, који одређује како ћелија функционише.

Репрограмирање хроматина ради побољшања хемотерапије

У новој студији, Бекман и његове колеге развили су рачунарски модел који користи физичке принципе за анализу како паковање хроматина утиче на вероватноћу преживљавања ћелија рака након хемотерапије. Применом модела на различите типове ћелија рака и класе лекова за хемотерапију, тим је открио да може прецизно предвидети преживљавање ћелија - чак и пре него што лечење почне.

Пошто је паковање хроматина кључно за преживљавање ћелија рака, научници су се запитали: шта би се десило ако би се архитектура паковања променила? Уместо да стварају нове лекове, прегледали су стотине постојећих лекова како би пронашли кандидате који би могли да модификују физичко окружење унутар ћелијских језгара и утичу на паковање хроматина.

На крају, тим је изабрао целекоксиб, антиинфламаторни лек одобрен од стране ФДА који се већ користи за лечење артритиса и кардиоваскуларних болести и који, као нежељени ефекат, мења паковање хроматина.

Експериментални резултати

Комбиновањем целекоксиба са стандардном хемотерапијом, истраживачи су видели значајно повећање броја ћелија рака које су умрле.

У мишјим моделима рака јајника, комбинација паклитаксела (уобичајеног хемотерапијског лека) и целекоксиба смањила је брзину адаптације ћелија рака и побољшала супресију раста тумора, надмашујући ефекат самог паклитаксела.

„Када смо користили ниску дозу хемотерапије, тумори су наставили да расту. Али када смо хемотерапији додали кандидата за ТПР (регулатор транскрипционе пластичности), видели смо много значајнију инхибицију раста. Удвостручила је ефикасност“, рекао је Бекман.

Могући изгледи

Ова стратегија би могла да омогући лекарима да користе ниже дозе хемотерапије, смањујући тешке нежељене ефекте. Ово би значајно побољшало удобност пацијената и њихово искуство лечења рака.

Бекман верује да би репрограмирање хроматина могло бити кључно за лечење других сложених болести, укључујући кардиоваскуларне и неуродегенеративне болести.