Нови систем наночестица користи ултразвук за прецизну испоруку лекова

Контролисана испорука на захтев дуго је звучала као сан: убризгати лек у крв и активирати га тачно тамо и када је потребан ефекат. Тим са Станфорда и партнера је демонстрирао радну платформу која то ради једноставним и преводивим фармацеутским језиком: акустично активирани липозоми (AAL), са додатком сахарозе у језгро. Овај безбедни, широко коришћени ексципијенс у лековима мења акустична својства воденог „пуњења“ липозома, а импулсни ултразвук ниског интензитета чини да мембрана накратко „дише“, ослобађајући дозу лека без загревања ткива. Код пацова, кетамин је „укључен“ у одређеним деловима мозга и локални анестетик близу ишијадичког нерва, постижући ефекат на правом месту, без непотребних нежељених ефеката.

Позадина студије

Циљана фармакологија је дуго била заглављена у два главна проблема: где испоручити лек и када га активирати. У мозгу је то отежано крвно-можданом баријером, на периферним нервима - ризиком од системских нежељених ефеката локалних анестетика и „ширењем“ блокаде по ткивима. Потребан нам је алат који би омогућио да се лек примени уобичајеним интравенским путем, а затим да се његово дејство укључи тачкасто - у неколико милиметара жељеног кортекса или око одређеног нервног стабла - и само током трајања поступка.

Физичке „даљинске контроле“ за лекове су већ испробане: светлост (фотоактивација) је ограничена дубином продирања и расејања; магнетни и топлотно осетљиви носачи захтевају специфичну опрему и често загревање ткива, што компликује клинику; микромехурићи са фокусираним ултразвуком су способни да отворе КМБ, али то је праћено кавитацијом и микрооштећењима, која је тешко дозирати и безбедно стандардизовати. На другој крајности су класични липозоми: они су компатибилни са фармацеутским технологијама и добро се подносе, али су превише стабилни да би испоручили „импулс дозе по команди“ без грубе термичке или хемијске стимулације.

Отуда интересовање за акустичну активацију без загревања и кавитације. Пулсни ултразвук ниског интензитета продире дубоко, одавно се користи у медицини (неуромодулација, физиотерапија), добро је фокусиран и скалабилан. Ако је носач направљен тако да кратки акустични импулси привремено повећавају пропустљивост мембране и ослобађају део оптерећења, могуће је добити режим „одвајања лека од кесице“ – контролисано ослобађање – без термичког стреса и пуцања васкуларних зидова. Кључна суптилност овде је састав „језгра“ честице: акустична својства и одговор на ултразвук зависе од тога.

И коначно, „транслациони филтер“: чак је и бриљантна физика од мале користи ако се платформа ослања на егзотичне материјале. За клинику је кључно да је носач састављен од GRAS компоненти, да издржи хладну логистику, да је компатибилан са масовном производњом и стандардима квалитета, а ултразвучни режими се уклапају у уобичајене распоне медицинских уређаја. Стога се фокус сада помера на „паметне“ верзије већ доказаних липидних носача, где мала промена у унутрашњем окружењу (на пример, због безбедних ексципијената) претвара липозом у дугме „УКЉУЧЕНО“ за ултразвук – са потенцијалним применама од прецизне анестезије до циљане неуропсихофармакологије.

Како функционише

• Пуфер који садржи 5% сахарозе се сипа у липозом: ово повећава акустичну импедансу и ствара осмотски градијент, који убрзава ослобађање молекула када су изложени ултразвуку.
• Фокусирани ултразвук (приближно 250 kHz, радни циклус 25%, PRF 5 Hz; вршни негативни притисак у ткивима ~0,9-1,7 MPa) се примењује на циљано подручје, а липозом се „отвара“ – лек се одваја.
• Важан детаљ: није потребно загревање (на 37°C ефекат је још већи, али функционише и на собној температури), а сам „шећерни“ приступ користи GRAS ексципијенте и стандардне процесе производње липозома.

Шта је тачно приказано

• Ин витро: платформа ради са четири лека истовремено:
  • Кетамин (анестетик/антидепресив);
  • Ропивакаин, бупивакаин, лидокаин (локални анестетици).
    Додавање 5-10% сахарозе унутра дало је ~40-60% ослобађања по минуту стандардне соникације; 10% је снажније, али има лошију стабилност, тако да је оптимум 5%.
• У мозгу (ЦНС): Након интравенске инфузије СоноКета (кетамин у ААЛ), ултразвук у мПФЦ или ретроспленолном кортексу повећао је нивое лека на циљном месту у односу на контралатералну/лажну контролу и изазвао електрофизиолошке промене без оштећења ткива. Није било отварања КМБ нити доказа о повреди кавитације.
• У периферним живцима (ПНС): СоноРопи формулација (ропивакаин у ААЛ) са спољашњим зрачењем подручја ишијадичког нерва изазвала је локалну блокаду на третираној страни, без ЕКГ промена и без хистолошког оштећења ткива.

Бројеви које треба запамтити

• Параметри ултразвука: 250 kHz, 25% дужине, 5 Hz PRF; у мозгу ~0,9-1,1 MPa, in vitro тестови до 1,7 MPa; „прозор“ експозиције - 60-150 s.
• Стабилност: На 4°C, AAL-ови су задржали величину/полидисперзију најмање 90 дана (DLS ~166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Физика језгра: сила „отварања“ је линеарна са акустичном импедансом унутрашњег окружења (корелација r² ≈ 0,97 за еквиосмоларне NaCl/глукозне/сахарозне пуфере).

По чему је ово боље од претходних „ултразвукних“ носача?

• Без ПФЦ-а и мехурића гаса: мањи ризик од кавитације и нестабилности.
• Без загревања ткива: нема потребе за „тешким“ температурним условима или захтевима за опрему за накит.
• Венски пут, стандардна фармацеутска метода: величина ~165 nm, познате липидне компоненте и сахароза као кључ акустичне осетљивости.

Зашто је клиници ово потребно?

• Неуропсихијатрија: молекули слични кетамину су ефикасни, али имају бучне нежељене ефекте. Циљање mPFC/других региона би теоретски произвело ефекте са мање дисоцијације/седације/симпатомиметичких ефеката.
• Ублажавање бола и регионална анестезија: соно-контролисана нервна блокада је „високог дејства, ниског системског дејства“, обећавајући мању кардио- и ЦНС токсичност.
• Платформа, а не једнократни пројекат: приступ је преносив на друге липозоме/полимерне „течно-нуклеарне“ носаче и, потенцијално, на разне лекове.

Шта је са безбедношћу и фармакокинетиком?

• Код пацова, хистологија мозга/завршних ткива је била без оштећења; у експериментима са „лошим“ параметрима, било је микрохеморагија, али не и у радним режимима.
• У крви је у паренхималним органима са ААЛ примећено више метаболита и мање неметаболизованог лека, што је у складу са апсорпцијом/метаболизмом честица од стране јетре на почетку и ослобађањем до циљева током соникације.

Где је овде „кашичица скептицизма“?

• Ово је преклиничка студија на глодарима; кинетика апсорпције у јетри и „цурење“ основних вредности без ултразвука захтевају оптимизацију.
• Прелазак на људе ће поједноставити метаболичке детаље (нижи проток крви кроз јетру), али је потврда безбедности/дозиметрије обавезна.
• Избор ултразвучних модова и помоћних материја (које јаче померају акустику, али не уништавају стабилност) је задатак следеће серије радова.

Закључак

„Шећерно пуњење“ липозома претвара ултразвук у дугме за „УКЉУЧИВАЊЕ“ лекова, уместо у груби „маљ“. Као резултат тога, лек се може укључити локално - у милиметарским зонама мозга или дуж живца - и искључити у остатку тела. Ово није магија, већ акустични и осмотски инжењеринг - и, судећи по резултатима, веома је близу тога да постане рутински алат циљане фармакологије.

Извор: Махавир П. Пурохит, Бренда Ј. Ју, Рааг Д. Аиран и др. Акустично активирани липозоми као транслациона нанотехнологија за циљану испоруку лекова и неинвазивну неуромодулацију. Nature Nanotechnology (објављено 18. августа 2025, отворени приступ). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.