Откривен је антибиотик лоламицин који убија опасне бактерије без оштећења цревног микробиома

Недавна студија објављена у Натуре показала је да су научници у САД развили и открили нови селективни антибиотик назван лоламицин који циља на транспортни систем липопротеина код Грам-негативних бактерије. Истраживачи су открили да је лоламицин ефикасан против грам-негативних патогена отпорних на више лекова, ефикасан је у моделима инфекције мишева, чува микробиом црева и спречава секундарне инфекције.

Антибиотици могу пореметити микробиом црева, што доводи до повећане осетљивости на патогене као што је Ц. Диффициле и повећава ризик од гастроинтестиналних, бубрежних и хематолошких проблема. Већина антибиотика, било грам-позитивних или широког спектра, оштећују коменсале црева и изазивају дисбиозу. Утицај само грам-негативних антибиотика на микробиом је нејасан због њихове реткости. Њихово откривање је тешко јер већину циљева антибиотика деле грам-позитивне и грам-негативне бактерије. Пошто микробиом црева садржи разне грам-негативне бактерије, промискуитетни антибиотици као што је колистин могу изазвати значајну дисбиозу, ограничавајући њихову употребу.

Упркос растућој потреби за новим антибактеријама за грам-негативне бактерије због отпорних инфекција, Управа за храну и лекове (ФДА) није одобрила ниједну нову класу у последњих 50 година. Откриће је компликовано због сложене структуре мембране и ефлуксних пумпи Грам-негативних бактерија. Развијање грам-негативног антибиотика који чува микробиом захтева циљање важног протеина јединственог за грам-негативне бактерије, са значајним хомолошким разликама између патогених и комензалних бактерија. У овој студији, научници су развили и пријавили нови антибиотик назван лоламицин, који циља на транспортни систем периплазматских липопротеина Лол важан за низ грам-негативних патогена.

У овој студији, научници су циљали на ЛолЦДЕ, кључну компоненту Лол система код грам-негативних бактерија. Спроведени су скрининги како би се пронашли потенцијални инхибитори овог система, који су потом синтетизовани и процењени. Ефикасност лоламицина је тестирана против вишеструко резистентних клиничких изолата Е. Цоли, К. Пнеумониае и Е. Цлоацае. Спроведене су студије осетљивости на лоламицин и друга једињења.

Мутанти отпорни на лоламицин су развијени и упоређени за фитнес. Бактерицидни ефекат лоламицина је проучаван коришћењем кривуља раста. Конфокална микроскопија је коришћена за посматрање фенотипских промена у циљним бактеријама. Молекуларно моделирање и динамичке симулације, спајање ансамбла и кластер анализа су коришћени да се испитају места везивања и механизам инхибиције лоламицина.

Поред тога, мишеви су третирани пиридин пиразолом (једињење 1) и лоламицином интраперитонеално током три дана. Фармакокинетичке студије су спроведене да би се проценила биорасположивост лоламицина. Модели инфекције су коришћени за упоређивање ефикасности лоламицина и једињења 1 у лечењу пнеумоније и септикемије, при чему се лоламицин такође примењује орално. Микробиом мишева је анализиран коришћењем њихових фекалних узорака кроз секвенцирање 16С рибосомалне РНК. Поред тога, мишеви третирани антибиотицима били су изложени Ц. Диффициле да би се проценила њихова способност да сами очисте патоген.

Лоламицин, инхибитор комплекса ЛолЦДЕ, показао је високу активност против специфичних грам-негативних патогена са малом акумулацијом у Е. Цоли. Лоламицин је показао селективност, чувајући и грам-позитивне и грам-негативне комензалне бактерије. Показао је минималну токсичност за ћелије сисара и остао је ефикасан у присуству људског серума. Лоламицин је показао високу активност против клиничких изолата Е. Цоли, К. Пнеумониае и Е. Цлоацае отпорних на више лекова. Лоламицин је надмашио друга једињења, показујући уски опсег минималних инхибиторних концентрација и ефикасност против сојева отпорних на више лекова.

Секвенцирање лолЦДЕ у резистентним сојевима није открило мутације повезане са резистенцијом на лоламицин, наглашавајући његов потенцијал као обећавајућег кандидата за антибиотике. Лоламицин је показао ниску учесталост резистенције међу сојевима. ЛолЦ и ЛолЕ протеини су идентификовани као мете, са специфичним мутацијама повезаним са резистенцијом. Лоламицин је показао или бактерицидно или бактериостатско дејство против тестираних бактерија. Уочено је отицање ћелија третираних лоламицином, што указује на поремећај транспорта липопротеина. Мутанти отпорни на лоламицин показали су измењене фенотипске одговоре на лечење, што сугерише учешће ЛолЦ и ЛолЕ.

Лоламицин је пореметио транспорт липопротеина тако што је компетитивно инхибирао везивање на местима БС1 и БС2. Испоставило се да су хидрофобне интеракције главне, објашњавајући смањење ефикасности једињења са примарним аминима. Мутације отпорности су утицале на афинитет везивања лоламицина, наглашавајући њихову улогу у дестабилизацији места везивања. Лоламицин је показао супериорну ефикасност у поређењу са једињењем 1 у смањењу бактеријског оптерећења и повећању преживљавања у моделима инфекције који укључују бактерије отпорне на више лекова као што су Е. Цоли АР0349, К. Пнеумониае и Е. Цлоацае.

Орална примена лоламицина је показала значајну биорасположивост и ефикасност, смањујући бактеријско оптерећење и повећавајући преживљавање мишева инфицираних Е. Цоли отпорном на колистин. Лоламицин је имао минималне ефекте на микробиом црева, задржавајући његово богатство и разноврсност у поређењу са амоксицилином и клиндамицином. Минимална колонизација Ц. Диффициле је примећена код мишева третираних лоламицином и контролних животиња. Насупрот томе, мишеви третирани амоксицилином или клиндамицином нису успели да ослободе Ц. Диффициле, показујући високу колонизацију током експеримента.

У закључку, ова пионирска студија идентификује лоламицин као специфичан антибиотик који има потенцијал да минимизира оштећење цревног микробиома и спречи секундарне инфекције. Потребна су даља истраживања и клиничка испитивања да би се потврдила клиничка корисност лека. У будућности, ефекти лоламицина на очување микробиома могу пружити значајне предности у односу на тренутне антибиотике широког спектра у клиничкој пракси, побољшавајући исходе пацијената и опште здравље.