Откривен први механизам когнитивног оштећења код шизофреније

Класична прича о шизофренији је „неурони и синапсе“. Али све већи број доказа указује на то да је погођена и бела материја, што значи олигодендроците, ћелије које мијелинизују аксоне и метаболички подржавају неуроне. Истраживачи из Минхена и колеге су проблем схватили „са обе стране“: с једне стране, узгајали су олигодендроците и њихове прекурсоре из људских индукованих плурипотентних ћелија (hiPSC) и испитали како генетски ризик за шизофренију пада на њих. С друге стране, формирали су „транслациону“ клиничку кохорту и одабрали пацијенте на основу МРИ знакова поремећаја беле масе. Резултат, једноставно речено: генетика шизофреније повезана је са поремећајима олигодендроцитног програма, а код пацијената са „лошом“ белом масом, њихови iPSC олигодендроцити који су већ у култури изгледају и понашају се другачије - разгранатији и са измењеним сигналним/пролиферативним програмом.

Позадина студије

Дуго времена, шизофренија се првенствено сматрала „неуронално-синаптичким“ поремећајем. Међутим, велики МРИ пројекти су показали да пацијенти имају широко распрострањено оштећење беле масе – дифузиони МРИ образац (смањена ФА, повећана РД) најбоље се објашњава поремећајима мијелинације. Ово је такође важно у погледу времена: активно формирање беле масе се дешава од раног детињства до адолесценције и завршава се у младој одраслој доби – баш када већина људи доживи појаву симптома. То значи да у патогенези могу учествовати не само неурони, већ и олигодендроцити (ОЛ), „мијелинаторне“ ћелије, које одређују брзину проводљивости и конзистентност мрежа.

Ову линију поткрепљују постморталне студије и додатне „омике“: код шизофреније се описује смањење броја ОЛ, промене у експресији „мијелинских“ гена, морфолошке промене, па чак и неравнотежа мијелинских липида; а недостатак мијелина повезан је са когнитивним оштећењем и споријом обрадом информација. Другим речима, део синдрома може потицати са „белог краја“ - кроз дефект у потпори олигодендроцита и мијелинацији проводних путева.

Генетски, шизофренија је полигени поремећај са високом херитабилношћу. Ране GWAS анализе су пронашле највеће обогаћивање у неуронским скуповима, али све више података указује на допринос олигодендролиније. Поставља се кључно питање: да ли је секундарна у односу на неуроне или је делимично ћелијски аутономна? Тешко је ово тестирати у живом људском ткиву, па се користе iPSC модели са циљаном диференцијацијом у прекурсоре и зреле OL (укључујући убрзане протоколе са прекомерном експресијом SOX10/OLIG2/NKX6.2, такозвани SON приступ). Такви системи нам омогућавају да директно видимо како генетски ризик „пада“ на OL програм.

Нови рад у часопису „Транслациона психијатрија“ премошћује ове празнине: аутори показују да су транскрипциони потписи iPSC-OL/OPC обогаћени асоцијацијама шизофреније и GWAS, а код пацијената претходно одабраних за истакнуте абнормалности беле масе на DTI, њихов сопствени iPSC-OL у култури показује хиперразгранату морфологију и поремећене сигналне/пролиферативне путеве. Овај дизајн подржава ћелијски аутономни допринос OL и предлаже практичан приступ: стратификовати подтипове пацијената према DTI/белој маси и тестирати „мијелиноцентричне“ интервенције тачно тамо где је олигодендроцитна оса најрањивија.

Како је ово тестирано?

Аутори су упоредили транскриптоме својих hiPSC-олигодендроцита/OPC са подацима о појединачним ћелијама из постмортемског људског ткива и генерисали скупове гена по фазама диференцијације; затим су извршили компетитивно обогаћивање користећи обједињену GWAS статистику шизофреније (MAGMA алат). Паралелно, дифузиона тензорска магнетна резонанца је урађена у клиничкој кохорти (N = 112) људи са шизофренијом и здравих контрола, а учесници су стратификовани према степену оштећења беле масе коришћењем DTI параметара; ћелије коже/крви су узете из подгрупе са тешким оштећењем, репрограмиране у hiPSC и диференциране у олигодендроците (пацијенти N = 8, контроле N = 7). Морфологија (гранање, дужина грана, број чворова) и транскриптом су процењени у овим „персонализованим“ ћелијама.

Главни налази

• Олигодендроцитни потписи су обогаћени генетским подацима шизофреније. hiPSC-OPC/OL профили су се добро поклапали са подацима обдукције код људи, а њихови генски сетови су показали значајно обогаћење у GWAS асоцијацијама шизофреније, што указује на ћелијски аутономни допринос олигодендролиније.
• Морфологија „зрелих“ ОЛ код пацијената је измењена. Код iPSC-OL из групе са шизофренијом, аутори су видели повећану укупну дужину грана и већи број „спојева“ - односно хипергранање у поређењу са контролном групом.
• Сигнализация и пролиферација су „искључени“. Транскриптомска анализа је показала дисрегулацију путева сигнализације и деобе олигодендроцита, што је логично комбиновано са морфолошким помацима.
• Повезаност мозга in vivo. Стратегија селекције путем DTI-беле масе (широки поремећаји проводљивости, највероватније због мијелина) помогла је да се ухвате прецизно они пацијенти код којих је „олиго“ компонента најизраженија – и ова карактеристика је „пренета“ на Петријеву шољу.

Зашто је ово важно?

Шизофренија је полигена, а генетски ризик се дуго чинио готово у потпуности „неуронским“. Овај рад додаје недостајућу карику: део ризика се директно манифестује у олигодендроцитима и није ограничен на секундарне последице неуронске дисфункције. Практичне импликације су двоструке. Прво, мијелиноцентрични приступи (модулација сазревања ОЛ, ремијелинација) добијају јаче биолошко упориште, посебно за симптоме обраде информација и когнитивне дефиците, који су уско повезани са белом масом. Друго, стратификација помоћу ДТИ може помоћи у идентификацији подтипа пацијената код којих је олигодендроцитна оса кључна и код којих се могу тестирати циљане интервенције.

Шта је ново у методама и зашто им можете веровати

Тим се ослањао на већ валидирани протокол „убрзане“ олигодендроцитне диференцијације hiPSC-а који прекомерно експресују SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) и пажљиво је упарио „ћелијске“ податке са људским постмортем профилима, избегавајући типичне замке (размазивање варијабилности током прекомерне интеграције, конзервативне корекције за вишеструка поређења). Кључно је да клинички део није био ограничен на дијагнозу: DTI приступ је омогућио „уземљење“ ћелијских фенотипова на појединачне карактеристике беле материје. Укупно гледано, ово повећава поверење у закључак о ћелијско-аутономној компоненти.

Како се ово уклапа са претходним подацима?

Велике мултицентричне МРИ студије показале су да је бела масе у великој мери поремећена код шизофреније, а конфигурација ДТИ индекса највише подсећа на дефект мијелинације, управо функцију за коју су одговорне ОЛ. Постмортем студије су откриле смањење броја олигодендроцита, промене у експресији „мијелинских“ гена и морфолошке промене у ОЛ. Нови рад уредно „спаја“ ова три нивоа – генетику, мозак in vivo и ћелију – у једну узрочну линију.

Шта би ово следеће могло да значи?

• Биомаркери подтипа: Комбинације DTI метрика са циркулишућим/ћелијским маркерима олигодендроцитних путева могу чинити основу за стратификацију и прогнозу когнитивних исхода.
• Нове тачке интервенције. Пут сазревања ОЛ, регулација њиховог гранања и пролиферације - кандидати за фармаколошку модулацију и „пратњу“ когнитивној рехабилитацији.
• iPSC платформе за скрининг. Персонализована OL од пацијената са упадљивим DTI поремећајима - погодно тестно место за тестирање једињења која утичу на мијелин/гранање/сигнализацију.

Ограничења

Ово је студија асоцијације: она снажно сугерише да је генетика шизофреније повезана са функционалним карактеристикама олигодендроцита, али не показује да ће исправљање одређеног гена „излечити“ фенотип. Подскуп „ћелија“ је мали (8 пацијената/7 контрола), а DTI селекција, иако паметна, чини налазе репрезентативним за подтип са значајним абнормалностима беле масе. Коначно, морфологија гранања није директна мера мијелина; потребна је потврда на нивоима електричне проводљивости и ремијелинације.

Укратко - три тезе

• Генетски ризик за шизофренију обогаћен је олигодендроцитним/OPC генским програмима; допринос ове лозе је ћелијски аутономан.
• Код пацијената са абнормалностима беле масе, њихови iPSC-олигодендроцити у култури имају хиперразгранату морфологију и поремећене путеве сигнализације/пролиферације.
• Стратегија DTI → iPSC-OL пружа радну основу за персонализоване тестове и циљане интервенције усмерене на мијелинацију и когнитивне функције.

Извор: Chang M.-H. et al. iPSC-моделирање открива генетске асоцијације и морфолошке промене олигодендроцита код шизофреније. Translational Psychiatry, 16. август 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x