Претварање туморског "штита" у оружје против самог себе

Према Петеру Инсио Вангу, туморске ћелије су „лукаве“. Имају злокобне начине избегавања људских имуних одговора који се боре против ових канцерогених освајача. Туморске ћелије експримирају молекуле програмиране смрти лиганда 1 (ПД-Л1), који делују као заштитни штит који потискује наше имуне ћелије, стварајући препреку циљаним имунотерапијама канцера.. П >

Ванг, катедра за биомедицински инжењеринг Алфред Е. Манн и катедра за биомедицинско инжењерство Двајта К. И Хилдагард Е. Баум, води лабораторију посвећену пионирском истраживању пројектованих имунотерапија које користе људски имуни систем за изградњу будућег арсенала у борби против рака.

Вангови лабораторијски истраживачи развили су нови приступ који претвара подмукле одбрамбене механизме туморске ћелије против ње саме, претварајући ове молекуле "штита" у мете за Т ћелије химерног антиген рецептора (ЦАР) Вангове лабораторије, које су програмиране да нападају рак.

Рад, који је спровео Вангов постдокторски сарадник из лабораторије Лингсхан Зху, заједно са Вангом, постдокторандом Лонгвеи Лиуом, и њиховим коауторима, објављен је у часопису АЦС Нано.

ЦАР Т-ћелијска терапија је револуционарни третман рака у коме се Т-ћелије, врста белих крвних зрнаца, уклањају из пацијента и опремају јединственим химерним антигенским рецептором (ЦАР). ЦАР се везује за антигене повезане са ћелијама рака, усмеравајући Т ћелије да униште ћелије рака.

Најновији рад Вангове лабораторије је дизајнирано монотело за ЦАР Т ћелије, које тим назива ПДбоди, које се везује за ПД-Л1 протеин на ћелији рака, омогућавајући ЦАР-у да препозна туморску ћелију и блокира њену одбрану.

"Замислите да је ЦАР прави аутомобил. Имате мотор и бензин. Али такође имате кочницу. У суштини, мотор и бензин гурају ЦАР Т да се помери напред и уништи тумор. Али ПД-Л1 делује као кочница, која га зауставља“, рекао је Ванг.

У овом раду, Жу, Лиу, Ванг и тим су пројектовали Т ћелије да блокирају овај инхибиторни механизам „кочења“ и претворе ПД-Л1 молекул у мету за убијање.

"Овај ПДбоди-ЦАР химерни молекул може да наведе наш ЦАР Т да нападне, препозна и уништи тумор. Истовремено ће блокирати и спречити ћелију тумора да заустави ЦАР Т напад. Тако ће наш ЦАР Т буди моћнији“, рекао је Ванг.

Терапија ЦАР Т ћелијама је најефикаснија за „течне“ карциноме као што је леукемија. Циљ истраживача је био да развију напредне ЦАР Т ћелије које могу разликовати ћелије рака од здравих ћелија.

Вангова лабораторија истражује начине да усмери технологију на туморе тако да се ЦАР Т ћелије активирају на месту тумора без утицаја на здраво ткиво.

У овом раду, тим се фокусирао на високо инвазивни облик рака дојке који експримира протеин ПД-Л1. Међутим, ПД-Л1 се такође експримује другим типовима ћелија. Стога су истраживачи погледали јединствено микроокружење тумора — ћелије и матрице које непосредно окружују тумор — како би осигурали да се њихово дизајнирано ПДтело специфичније везује за ћелије рака.

"Знамо да је пХ у микроокружењу тумора релативно низак - мало је кисел", рекао је Зху. „Зато смо желели да наше ПДбоди има бољу способност везивања у киселом микроокружењу, што ће помоћи нашем ПДбоди да разликује туморске ћелије од других околних ћелија.“

Да би се побољшала прецизност лечења, тим је користио власнички генетски систем капије назван СинНотцх, који обезбеђује да ЦАР Т ћелије са ПДбоди нападају само ћелије рака које експримирају другачији протеин познат као ЦД19, смањујући ризик од оштећења здравих ћелија.

„Једноставно речено, Т ћелије ће се активирати само на месту тумора захваљујући овом СинНотцх систему за гајтинг“, рекао је Зху. „Не само да је пХ киселији, већ ће површина туморске ћелије одредити да ли је Т ћелија активирана, што нам даје два нивоа контроле.“

Зху је приметио да је тим користио модел миша, а резултати су показали да СинНотцх систем гајтинга усмерава ЦАР Т ћелије са ПДбоди да се активирају само на месту тумора, убијајући туморске ћелије и остајући безбедни за друге делове животиње.

Процес за креирање ПДбоди-а инспирисан еволуцијом

Тим је користио рачунарске методе и узео инспирацију из процеса еволуције да креира своја прилагођена ПД тела. Усмерена еволуција је процес који се користи у биомедицинском инжењерству за опонашање процеса природне селекције у лабораторијском окружењу.

Истраживачи су креирали платформу за усмерену еволуцију са огромном библиотеком итерација њиховог дизајнираног протеина како би открили која верзија би могла бити најефикаснија.

„Требало је да направимо нешто што би препознало ПД-Л1 на површини тумора“, рекао је Ванг.

„Користећи усмерену еволуцију, одабрали смо велики број различитих мутација монотела да бисмо изабрали која ће се везати за ПД-Л1. Изабрана верзија има ове карактеристике које не само да могу да препознају тумор ПД-Л1, већ и да блокирају инхибиторни механизам, који има, а затим усмери ЦАР Т ћелију на површину тумора да нападне и уништи туморске ћелије."

Замислите да желите да пронађете врло специфичну рибу у океану - било би заиста тешко, рекао је Лиу. „Али сада са платформом усмерене еволуције коју смо развили, имамо начин да циљамо ове специфичне протеине са жељеном функцијом.“

Истраживачки тим сада истражује како да оптимизује протеине да би се створиле још прецизније и ефикасније ЦАР Т ћелије пре него што пређу у клиничке примене. Ово такође укључује интеграцију протеина са револуционарним ултразвучним апликацијама Вангове лабораторије за даљинску контролу ЦАР Т ћелија тако да се активирају само на местима тумора.

„Сада имамо све ове генетске алате да манипулишемо, контролишемо и програмирамо ове имуне ћелије да имају што више моћи и функције“, рекао је Ванг. "Надамо се да ћемо створити нове начине за усмеравање њихове функције за посебно изазовне третмане солидних тумора."