Рецептори горког укуса (TAS2R): Нове мете за лечење астме, превременог порођаја и рака

Рецептори горког укуса нису само на језику и „уф, није укусно“. Испоставља се да се ови сензори (породица TAS2R) налазе по целом телу - од црева и респираторног тракта до глатких мишића крвних судова - и учествују у регулацији имуних одговора, метаболизма, па чак и деобе ћелија. Зато се данас озбиљно разматрају као нове мете за лечење неуродегенеративних болести, астме, онкологије и још много тога. Ово је закључак великог прегледа у часопису Theranostics.

Зашто је ово важно?

Исти молекуларни „сензор опасности“ је уграђен у кључне баријерне органе. То значи да се може фармаколошки манипулисати – како директним TAS2R агонистима, тако и „паметним“ носачима лекова који циљају ове рецепторе. Овај приступ истовремено отвара нове антиинфламаторне, бронходилататорске, токолитичке и антитуморске стратегије – са могућношћу циљаног деловања и ниском системском токсичношћу.

Шта су ови рецептори и где их тражити?

TAS2R су рецептори GPCR класе (седам трансмембранских хеликса); код људи је описано око 25 гена ове породице. Неки од њих су „полигамни“ и препознају десетине горких молекула, други су веома селективни. И, што је најважније, експресују се далеко изван укусних пупољака: у цревном епителу, респираторном тракту, деснима итд.

Слузокоже садрже посебне хемосензитивне ћелије (SCC) и „ћелије чупера“ које носе протеине за сигнализацију укуса: оне препознају алергене и микробе, покрећу урођени имуни одговор и помажу у регулисању микробиома и имуног одговора типа II у цревима. Једноставно речено, то су сензори „прљавштине и претње“ уграђени у телесне баријере.

Шта је већ било познато?

• У дисајним путевима, активација TAS2R на глатким мишићима доводи до брзе Ca²⁺ сигнализације, отварања K⁺ канала и бронхијалне релаксације, а на цилијарном епителу, повећаног цилијарног клиренса и антимикробних ефеката.
• У цревној и респираторној слузокожи, ћелије чуперака/хемосензорне ћелије које користе сигнализацију укуса покрећу урођени имуни одговор и регулишу интеракције са микробиотом.
• У глатким мишићима материце, активација појединачних TAS2R блокира улазак Ca²⁺ и инхибира контракције.
• Код бројних тумора, висока експресија одређених TAS2R повезана је са побољшаним преживљавањем, а њихова стимулација у ћелијским/животињским моделима покреће апоптозу и смањује миграцију, инвазију, матичност (особине CSC) и отпорност на лекове.
• Полиморфизми (нпр. TAS2R38) су повезани са варијабилношћу урођеног имунитета горњих дисајних путева и подложности инфекцијама, што указује на персонализацију.

Шта је остало нејасно?

Слика је и даље била фрагментирана: различити TAS2R подтипови, различита ткива и модели показивали су хетерогене ефекте. Потребан је био преглед који:

1. повезаће механизме (заједничке сигналне каскаде, унакрсна комуникација са MAPK/ERK, Akt, митохондријални апоптотски путеви, NO/cGMP),
2. упоредити ткивно-специфичне функције (бронхоспазам, токолиза, имуномодулација, баријерни ефекти),
3. ће на једном месту окупити преклиничке терапијске области (астма/ХОБП, превремени порођај, онкологија, неуродегенерација) и технологије циљане испоруке (нано циљање TAS2R подтипова).

Зашто је клиници ово потребно: неколико праваца

Неуродегенерација. У ЦНС-у, хронична упала и оксидативни стрес подстичу неуроналну смрт код Алцхајмерове и Паркинсонове болести. Преглед сугерише да активација TAS2R може ометати ове сигналне путеве; такође се разматрају стратегије за циљану испоруку лекова „преко“ TAS2R. Ово је још увек тема истраживања, али добија на замаху.

Превремени порођај. Веома необична линија: активирање рецептора за горки гвожђе у миометријуму (мишићу материце) оштро опушта већ контраховану материцу, блокирајући калцијумске сигнале - у експериментима на мишевима, ефекат је био јачи од ефекта тренутних токолитика. Идеја је да се створи нова класа лекова за превенцију превременог порођаја, усмерена на TAS2R.

Онкологија.

• Код сквамозног ћелијског карцинома главе и врата, агонисти горког биља путем TAS2R повећавају интрацелуларни калцијум, што доводи до митохондријалне деполаризације, активације каспазе и апоптозе. Већа експресија TAS2R била је повезана са бољим преживљавањем – потенцијалним прогностичким маркером и терапијском метом.
• Код аденокарцинома панкреаса, TAS2R10 „заслађује пилулу“ хемотерапије: кофеин (његов лиганд) је повећао осетљивост ћелија на гемцитабин и 5-FU; механистички, кроз сузбијање Akt фосфорилације и експресије пумпе отпорности на лекове ABCG2. Постоји и прототип циљане испоруке: липозом који прецизније циља TAS2R9 акумулирао се у тумору и инхибирао његов раст код мишева.
• Код неуробластома, прекомерна експресија TAS2R8/10 смањила је матичност (карактеристике CSC), миграцију и инвазију, и смањила је HIF-1α и његове метастатске мете.
• Код акутне мијелоидне леукемије, активација TAS2R је инхибирала пролиферацију (застој G0/G1), укључила каспазе и смањила миграцију - додатни трагови за стратегије лекова.
• Код рака дојке, стимулација TAS2R4/14 је сузбила миграцију и пролиферацију путем каскада MAPK/ERK и G протеина, кандидата за мете ниске токсичности.

Зашто је ово обећавајуће?

Идеја је једноставна: пошто TAS2R-ови „знају како“ да регулишу упалу, метаболизам, тонус глатких мишића и програме преживљавања ћелија, могу се контролисати горким лигандима или носачима лекова који циљају специфичне подтипове рецептора. Ово отвара пут антиинфламаторним/бронходилататорним стратегијама, антитуморским стратегијама и циљаној испоруци.

Опрезни оптимизам

Већина података потиче из ћелијских и преклиничких модела; клиничка испитивања су још увек ретка. Али ширина „локације“ и функција TAS2R-а чини га ретким примером сензорног система који би могао постати потпуно развијен фармаколошки алат, од акушерства до онкологије. Вреди пратити.