Ресвератрол наспрам Алцхајмерове болести: Шта клиничка испитивања заиста показују

Часопис „Nutrients“ је објавио преглед клиничких података о ресвератролу , полифенолу из грожђа и црвеног вина, код Алцхајмерове болести. Резултати су опрезно оптимистични: у малим рандомизованим студијама, високе дозе ресвератрола су промениле неке маркере болести и подржале свакодневну активност, али још увек нема јасних доказа о побољшању памћења. Главна препрека је веома ниска биодоступност молекула (брзо се разграђује и излучује), због чега је клиника морала да даје граме супстанце дневно. Научници предлажу решавање овог проблема новим облицима испоруке (наночестице, „нос-мозак“ итд.).

Позадина

• Контекст Алцхајмерове болести: Чак и са појавом анти-Аβ антитела, још увек имамо мало агенаса који могу значајно успорити пад памћења и функције у широко прихваћеном окружењу. Траже се безбедни, вишеструко циљани додаци стандардној терапији — кандидати који истовремено ублажавају неуроинфламацију, побољшавају клиренс Аβ и утичу на неуронски метаболизам.
• Зашто ресвератрол? То је полифенол из грожђа/црвеног вина са богатом преклиничком историјом: активира SIRT1/AMPK, побољшава аутофагију и обраду протеина, помера Aβ равнотежу ка искоришћењу, смањује микроглијално упалу (NF-κB/STAT) и утиче на фосфорилацију Тау протеина. То јест, погађа неколико чворова патогенезе одједном - ретка особина за „мале молекуле“.
• Главно уско грло је фармакокинетика. Ресвератрол се слабо апсорбује и брзо се коњугује (глукурониди/сулфати), тако да је у клиници било неопходно користити високе дозе (укупно у грамима/дан) да би се добио траг у цереброспиналној течности и мозгу. Отуда интересовање за наноформе, кокристале, интраназалну примену „од носа до мозга“, промолекуле и комбинације са појачивачима апсорпције.
• Шта су већ показала клиничка испитивања. Мале рандомизоване контролисане студије код пацијената са астмом су пријавиле:
  • промене у биомаркерима (нпр. путање Aβ40 у плазми/ликвору, матриксне металопротеиназе, инфламаторни маркери),
  • скромна подршка за активности свакодневног живота (ADL),
  • али без трајног побољшања памћења на стандардним когнитивним скалама.
    Безбедносни профил је генерално прихватљив, али су гастроинтестинални нежељени ефекти и губитак тежине чести при високим дозама.
• Зашто су прегледи и даље потребни. Студије се разликују по дозама, трајању, формулацијама и крајњим тачкама; мета-анализе се често распадају у хетерогености. Систематизација клиничких података нам помаже да разумемо где је сигнал највероватнији (дозе, трајање ≥6–12 месеци, ране фазе, комбинација са побољшаним начином примене) и куда даље ићи у дизајну испитивања.
• Границе применљивости данас. Ресвератрол није „пилула за деменцију“: тренутно је кандидат за комплементарну терапију са ефектима биомаркера и ограниченим клиничким сигналима. Самолечење дијететским суплементима представља ризик због нестандардизованих доза и чистоће; о било којим суплементима треба разговарати са лекаром (интеракције лекова, пратеће болести).

Шта су тачно пронашли?

• У мета-анализи 5 клиничких испитивања (n=271) код пацијената са Алцхајмеровом болешћу, ресвератрол је побољшао ADAS-ADL (Скала активности свакодневног живота) и повећао нивое Aβ40 у плазми и цереброспиналној течности, ефекат који се тумачи као могућа промена у метаболизму амилоида. Међутим, MMSE (скала бруто когнитивних активности), Aβ42 и МРИ волумен мозга се нису значајно променили; безбедносни профил се није разликовао од плацеба.
• У значајној рандомизованој контролисаној студији фазе 2 (Џорџтаун, 119 људи, 52 недеље; до 2 г/дан), лек је продро у ЦНС, променио путању Aβ40 (више је опао са плацебом него са ресвератролом) и био је праћен већим смањењем запремине мозга - што су аутори протумачили као могуће уклањање неуроинфламаторног едема, а не као „смањење“ неурона. Уобичајени нежељени ефекти су мучнина, дијареја и губитак тежине. Није показано јасно побољшање памћења.
• Пост-хок анализа истог пројекта показала је смањење MMP-9 у цереброспиналној течности и промене имунолошких маркера, што је у складу са антиинфламаторним дејством ресвератрола и активацијом SIRT1. Клинички, постоји сигнал мањег пада дневне функције и MMSE (статистичка снага је ограничена).

Како то „функционише“ према савременим подацима

Ресвератрол је молекул са вишеструким дејством. У људским моделима и биоматеријалима он:

• Супресира упалу микроглије (TLR4/NF-κB/STAT),
• Помера равнотежу амилоида: не толико „смањује“ његову производњу колико побољшава интрацелуларно коришћење и аутофагију (укључујући и везу TyrRS → PARP1 → SIRT1),
• Утиче на Тау (преко PP2A/GSK-3β),
• Утиче на PI3K/Akt, Wnt, SIRT1 путеве, подржавајући неуронски опстанак и неурогенезу. Али — важна напомена — ови механизми су видљивији in vitro и код животиња него код великих клиничких ефеката код људи.

Главни проблем је „бацити“ молекул у мозак

Ресвератрол се слабо апсорбује и брзо метаболише, тако да су студије морале да користе дозе од грамова (нпр. 1 г два пута дневно је отприлике „еквивалент“ хиљадама боца вина, наравно, чисто теоријски прорачун). У прегледу се разматрају начини за заобилажење овог проблема: наноформулације, циклодекстрини, интраназална примена „од носа до мозга“, хибриди са другим молекулима. Ово би могло да смањи дозе и повећа шансе за клиничку корист.

Шта ово значи за пацијента и породицу?

• То није „пилула за деменцију“. До данас је ресвератрол показао промене биомаркера и скромне функционалне ефекте код малих узорака, без конзистентног побољшања памћења. Потребна су велика, добро осмишљена испитивања са модерним методама испоруке.
• Безбедност је генерално прихватљива, али високе дозе изазивају гастроинтестиналне нежељене ефекте и губитак тежине. Самолечење суплементима „са интернета“ је лоша идеја: састав и дозирање дијететских суплемената нису стандардизовани. Разговарајте о свим суплементима са својим лекаром.
• Логично место примене, ако се потврди, јесте као додатак основној терапији у раним фазама, фокусирајући се на биомаркере (цереброспинална течност/плазма Aβ, упала) и подношљивост. Паралелно, у току су покушаји да се „надогради“ сам ресвератрол — од деривата до комбинација (ресвератрол + куркумин + кверцетин, итд.).

Зашто прича није о „попијте чашу црвеног“

Дозе које се користе у клиничким испитивањима су за редове величине веће од оних које се могу добити из хране/вина. У популарном објашњењу, истраживачи су приметили да је дневна доза у РЦТ-у упоредива са садржајем око 1.000 боца црвеног вина - метафора која наглашава јаз између „дијетске“ и „медицинске дозе“. Не покушавајте да се почастите вином - штетно је и бескорисно за мозак.

Шта је следеће?

На дневном реду су рандомизована испитивања са побољшаном испоруком (интраназални облици, наносистеми), пажљивом стратификацијом пацијената и чврстим клиничким крајњим тачкама (не само маркерима). Поред тога, рад на дериватима ресвератрола који користе његова корисна својства „вишеструких циљева“, али избегавају фармакокинетске „замке“.

Извор: Преглед ресвератрола као терапијског средства код Алцхајмерове болести: Докази из клиничких студија ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557