RSPO2: Нови „мотор“ за метастатски рак простате

Нова студија је показала да се промене у гену RSPO2 јављају код значајног броја пацијената са метастатским раком простате и да су повезане са агресивнијим током болести. RSPO2 појачава програме епително-мезенхималне транзиције (ЕМТ), повезан је са „андроген-независним“ подтиповима и може подстаћи тумор да се одупре хормонској терапији. Студија је објављена у часопису Oncotarget.

Позадина

• Зашто поново Wnt сигнализација. Wnt/β-катенин пут је један од кључних покретача пластичности тумора, миграције и резистенције на лекове. Протеини породице R-спондина (RSPO1–4) појачавају Wnt сигнал путем LGR4/5/6 рецептора сузбијањем E3 лигаза RNF43/ZNRF3 и тиме „чувајући“ Wnt рецепторе на мембрани; описано је да RSPO има и LGR-зависне и алтернативне механизме појачавања сигнала. Ово чини RSPO перспективним онкогеним модулаторима.
• У простати, „основне Wnt“ мутације су ретке, што указује на то да су на делу бајпас путеви. Директне мутације CTNNB1 (β-катенин) код рака простате су историјски пронађене само у ~5% тумора; промене APC такође нису доминантне. Отуда интересовање за Wnt „додатке“ - као што је RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 - који могу активирати пут без класичних мутација.
• Клинички контекст: избегавање зависности од андрогена. Тренутна терапија се заснива на блокади андрогених рецептора (АР), али неки тумори под притиском лечења мењају фенотипове независне од АР (укључујући двоструко негативни рак простате, ДНПЦ). ДНПЦ карактерише померање ка Wnt/β-катенину, HGF/MET и FGF/MAPK — ово је повезано са метастазама и резистенцијом.
• Зашто је RSPO2 у центру пажње: Нове анализе великих кохорти метастатског рака простате упоредиле су породицу RSPO директно. Испоставило се да су промене RSPO2 чешће од других RSPO и неких Wnt чворова, и да су повезане са агресивнијим током — што RSPO2 чини кандидатом за покретање прогресије. Ови налази су наведени у оригиналном раду Oncotarget- а и препричани у News-Medical-у.
• Терапеутске импликације и ограничења области. Идеја циљања Wnt/RSPO делује атрактивно (нпр. PORCN инхибитори попут WNT974/LGK974 или антитела против Frizzled-а), али клиничка испитивања су често била ограничена токсичношћу (укључујући догађаје на костима) и уским терапијским прозорима - то нас тера да тражимо више „тачкастих“ чворова, као што је RSPO2.
• Фундаментална основа за дизајн лекова. Недавни структурни рад на LGR4–RSPO2–ZNRF3 показује како комплекси преуређују конформације и ослобађају Wnt сигнализацију, пружајући молекуларне трагове за дизајн антитела/инхибитора против RSPO модула.

Шта су урадили?

Научници су анализирали велике геномске кохорте примарног и метастатског рака простате (укључујући SU2C-2019) и упоредили четири члана породице R-спондина (RSPO1/2/3/4) са кључним компонентама Wnt/β-катенинског пута (APC, CTNNB1). Затим су тестирали ефекат RSPO2 у лабораторијским моделима: експресију сигналних путева, пролиферацију, EMT маркер гене, као и структурне разлике RSPO2 протеина од других R-спондина.

Кључни резултати

• RSPO2 је најчешће измењени члан породице. Код метастатског рака простате, амплификација RSPO2 је пронађена код приближно 22% пацијената са SU2C, што је више од учесталости промена CTNNB1 и упоредиво/више од APC. Генерално, у 16 скупова података, RSPO2 је најчешће измењени члан породице.
• Лошије преживљавање и „малигне“ карактеристике. Носиоци амплификације RSPO2 имали су неповољније параметре (преживљавање без болести/прогресије), већи TMB и анеуплоидију; амплификације RSPO2 биле су чешће у метастазама него у примарним туморима.
• Покретање „миграционог режима“. У ћелијским моделима, прекомерна експресија RSPO2 је појачала EMT пут и транскрипционе факторе ZEB1/ZEB2/TWIST1; овај ефекат није примећен код прекомерне експресије CTNNB1 под истим условима.
• Померање од зависности од АР. Према транскриптомским подацима, RSPO2 је био негативно корелиран са активношћу андрогених рецептора (АР) и маркерима АР подтипова и, обрнуто, позитивно корелиран са сигнализацијом и факторима карактеристичним за „двоструко негативни“ подтип (DNPC), који се не ослања на АР и често је повезан са резистенцијом на лечење.

Зашто је ово важно?

Терапија метастатског рака простате деценијама се гради око блокаде андрогених рецептора. Али неки тумори развијају АР-независно понашање (укључујући DNPC), где алтернативни путеви (FGF/MAPK, Wnt, итд.) преузимају водећу улогу — то су случајеви који лошије реагују на стандардне антиандрогене. Нови рад додаје RSPO2 на листу потенцијалних покретача ове промене и објашњава зашто болест постаје миграторнија и отпорнија на терапију код неких пацијената.

Мало контекста: шта је RSPO

Р-спондин протеини (RSPO1–4) су секретовани модулатори Wnt пута: путем LGR4/5/6 рецептора и ZNRF3/RNF43 лигаза, они побољшавају доступност Wnt рецептора на мембрани и тиме појачавају β-катенин сигнализацију. RSPO2/RSPO3 се сматрају најактивнијим и могу деловати чак и ван класичног LGR-зависног механизма. У онкологији, преуређења и прекомерна експресија RSPO су описани код неколико типова тумора.

Шта ово може дати пацијентима?

• Нова мета. RSPO2 је секретовани протеин; аутори експлицитно наводе да блокирајућа антитела или слични лекови могу бити корисни за сузбијање тумора зависних од RSPO2 и могу допунити/заменити приступе циљања Wnt-а, који су још увек ограничени.
• Стратификациони биомаркер. Амплификација/преоптерећење RSPO2 може помоћи у идентификацији пацијената са ризиком од тока независног од АР, код којих треба раније размотрити алтернативне комбинације и пажљивије праћење. Ово захтева клиничку валидацију.

Ограничења

Ово је углавном анализа асоцијације у великим кохортама плус ин витро експерименти. Рад још увек треба да се клинички тестира: у којој мери супресија RSPO2 заправо побољшава преживљавање и како безбедно циљати овај чвор код људи.

Извори: Примарни чланак Oncotarget-а (објављен 25. јула 2025.) и новински чланак (11. августа 2025.); преглед улоге RSPO-а у онкологији; материјали о подтипу AR-независног/DNPC рака простате. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758