Стари лек, нови имуни трик: Бензтропин „учи“ макрофаге да униште туберкулозу

Научници су открили неочекивани антибактеријски ефекат бензтропина, дугогодишњег лека за симптоме Паркинсонове болести. Он не убија директно бактерије туберкулозе, већ преусмерава макрофаге домаћина путем хистаминског Х1 рецептора, чинећи бактерије мање способним за преживљавање унутар ћелија. Код мишева са аеросолизованом туберкулозом, орални бензтропин је смањио бактеријско оптерећење у плућима до 70%; у моделу кожних апсцеса изазваних салмонелом, локална ињекција је смањила величину лезије за 71% и смањила број бактерија за око логаритам. Рад је објављен у npj Antimicrobials and Resistance.

Позадина

СЗО је 2023. године забележила око 8,2 милиона нових дијагноза и око 1,25 милиона смртних случајева — туберкулоза је поново главни заразни убица. Посебан проблем су облици отпорни на лекове (MDR/RR-TB), где је лечење дуготрајно, токсично и често недоступно. Ово подстиче стратегије које јачају имунитет домаћина, уместо да нападају само микобактерију.

• Шта је терапија усмерена ка домаћину (HDT) за туберкулозу? То су додаци стандардном режиму који циљају ћелије домаћина: они појачавају бактерицидне механизме макрофага, покрећу аутофагију/закисељавање фагозома, сузбијају деструктивну упалу и помажу у обнављању плућног ткива. Њихова предност је мањи ризик од резистенције и ефекат на неколико путева одједном. Кандидати укључују метформин, статине, иматиниб, витамин Д, НСАИЛ; неки су већ достигли рану фазу клиничких испитивања.
• Макрофаг као „бојно поље“. M. tuberculosis живи унутар макрофага, блокирајући закисељавање фагозома, одговор ROS и фузију са лизозомима. Постоје докази да бактерија користи хистамински пут домаћина: активација H1 рецептора (HRH1) на макрофагима инхибира NOX2-зависне ROS и успорава закисељавање, олакшавајући преживљавање Mtb (GRK2–p38MAPK сигнализација). То значи да је блокада HRH1 логична мета HDT-а.
• Зашто је бензтропин био занимљив. То је стари антипаркинсонски лек са антимускаринским и антихистаминским дејством; његов профил му омогућава да инхибира HRH1, а истовремено је већ проучаван у погледу безбедности/фармакокинетике - тј. кандидат је за репозиционирање. (Ова својства су описана у фармаколошким референцама.)
• Да ли постоје преседани за успешну ХДТ код туберкулозе? Постоје сигнали, али слика је помешана. На пример, у једном рандомизованом контролисаном испитивању, метформин није убрзао стерилизацију спутума, али је смањио прекомерну упалу и побољшао динамику рендгенског снимка — то јест, утицао је на „квалитет“ опоравка. Што се тиче статина, постоје убедљиви преклинички докази (аутофагија путем AMPK–mTOR–TFEB), али за сада има мало клиничких доказа. Ово поставља реална очекивања: ХДТ није замена за антибиотике, већ адјуванс са шансом да побољша исходе.
• Шта остаје нерешено код ХДТ-а. Потребни су одговори о дози и испоруци (да ли је концентрација у алвеоларним макрофагима довољна), безбедности дуготрајних курсева, интеракцијама лекова са антитуберкулозним лековима и одговарајућим крајњим тачкама (не само број колонија у организму (CFU), већ и обнављање функције плућа и смањење оштећења након ТБЦ).
• Како овај нови рад доприноси овој области? Додаје механистички и in vivo аргумент за HDT усмерен на HRH1: показује да фармаколошка инхибиција H1 у макрофагима појачава закисељавање фагозома и ограничава раст Mtb, док орални лек смањује бактеријско оптерећење у плућима мишева. Ово отвара пут за: (1) мала клиничка испитивања адјувантног бензтропина/његових HRH1-селективних аналога, (2) потрагу за биомаркерима одговора (активност HRH1 осе у моноцитима, киселост фагозома), (3) пажљиву процену профила нежељених ефеката узимајући у обзир антихолинергички ефекат.

Шта су тачно урадили?

• Скрининг високог протока COVID Box (MMV) библиотеке је спроведен на макрофагима зараженим Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Међу „погодљеним“ лековима било је неколико познатих лекова - а бензтропин се издвојио јер је деловао унутар ћелија, али није деловао у бујону против Mtb (до 100 μM), односно то је терапија усмерена ка домаћину (HDT), која циља механизме домаћина.
• Потврђена је активност бензтропина у људским и мишјим макрофагима; IC₅₀ је била ~15 μM (THP-1) и 4 μM (RAW264.7). Што се тиче динамике унутар ћелија, лек је деловао бактериостатски - обуздавао је репродукцију Mtb, али га није тренутно „уништио“.
• У мишјем моделу туберкулозе (инфекција аеросолом ниске дозе), двонедељни курс бензтропина (10–20 мг/кг орално) смањио је број колонија у плућима; доза од 20 мг/кг дала је смањење од ≈70% - упоредиво са рифампином 10 мг/кг (≈80%). Није било значајног ефекта на јетру/слезину; синергија са рифампином није примећена ни у овом моделу.
• У моделу апсцеса Salmonella Typhimurium, једна локална ињекција бензтропина (5 мг/кг) смањила је пречник лезије за 71% и смањила бактеријско оптерећење за приближно 1 log; клинички знаци болести су такође смањени.

Како ово функционише

Кључно је то што бензтропин блокира хистамински Х1 рецептор (HRH1) на макрофагима. Код туберкулозе, хистамин и HRH1, према подацима аутора и претходним студијама, слабе одбрамбене механизме ћелије. Ако је HRH1 инхибиран (бензтропином или класичним антихистамиником пириламином, или је ген HRH1 CRISPR/siRNA искључен), онда су фагозоми са Mtb више закисељени, а микобактерија лошије преживљава. Дакле, бензтропин индиректно смањује интрацелуларни раст Mtb - преко домаћина, а не директним нападом на микроб.

Зашто је ово важно?

• Нова класа циљева. HDT (усмерени на домаћина) приступи имају потенцијал да генеришу мању отпорност од директних антибиотика и могу побољшати стандардне режиме лечења, посебно код туберкулозе отпорне на више лекова.
• Репозиционирање убрзава пут до клинике. Бензтропин је познат још од 1950-их: постоје подаци о фармакокинетици и безбедности. Код мишева, орална примена је деловала без видљиве токсичности у тестираним дозама - ово је аргумент „за“ даља истраживања. (Процењени људски еквивалент може бити већи од уобичајених доза за „Паркинсонове“ - ово тек треба да се тестира.)
• Не само туберкулоза. Ефекат против салмонеле код апсцеса сугерише да модулација HRH1 може помоћи код других интрацелуларних бактеријских инфекција.

Важни детаљи и ограничења

• У бујонској култури Mtb, бензтропин је готово неактиван (до 100 μM) - то јест, није замена за антибиотике, већ кандидат за додавање (или за посебне клиничке ситуације), наиме као HDT.
• У моделу на мишевима, синергија са рифампицином није примећена, вероватно због дозе, времена примене или специфичности органа. Ово не искључује корист од комбинација у другим режимима, али захтева посебан дизајн испитивања.
• Пут до пацијента иде кроз фармакологију HRH1: неопходно је разјаснити зависност од дозе, пропустљивост у плућно ткиво, профил нежељених ефеката и, вероватно, развити HRH1-селективне аналоге бензтропина са мањим продирањем у ЦНС (како би се смањили антихолинергички/допамински ефекти). Аутори су већ описали прве развојне кораке у вези са структуром и активношћу.

Шта је следеће?

• Фаза I/IIa: безбедност и фармакодинамика (биомаркери активације макрофага, киселост фагозома) код пацијената са туберкулозом, опције - адјувантна стандардној терапији.
• Биомаркери одговора: експресија/функција HRH1 у моноцитима/макрофагима, динамика интрацелуларног бактеријског оптерећења заснована на транскриптним отисцима прстију.
• Хемија: Генерисање HRH1-селективних деривата бензтропина на основу ауторових SAR упутстава.

Извор: Сахиле ХА и др. Лек за Паркинсонову болест, бензтропин, поседује антимикробно дејство усмерено на домаћина, зависно од хистаминског рецептора 1, против Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4. август 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x