Студије близанаца откривају ране успехе у развоју мРНК вакцине против ХИВ-а

Напори за стварање вакцине против ХИВ-а успорени су због тешкоћа у циљању неутралишућих антитела на исправна места на различитим варијантама ХИВ-а. Неутрализујућа антитела су протеини које производи имуни систем, а који се везују за вирусе, бактерије или друге патогене и блокирају њихову активност.

Већина тренутних приступа ослања се на растворљиве протеинске тримере гликопротеина омотача ХИВ-1 (Env), структуре које се налазе на површини вируса и које су неопходне за везивање и улазак у ћелије домаћина. Ови напори су усмерени на стварање стабилних, природно изгледајућих Env тримера који блиско имитирају функционални шиљак вируса, функционишући као мета за обуку неутралишућих антитела која би потенцијално могла циљати конзервиране регионе заједничке за широк спектар варијанти ХИВ-а.

Низ молекуларно сложених препрека спречио је ове вакцине да делују како је предвиђено. Иако нативни тримери индукују производњу антитела, они нису неутралишући и имају тенденцију да циљају делове базе тримера Env који не блокирају функције везивања и уласка.

Две нове студије објављене у часопису Science Translational Medicine представљају резултате испитивања мРНК вакцина против ХИВ-а.

Тим научника из Института Скрипс развио је мРНК-кодирану ХИВ вакцину која усмерава имуни одговор даље од нециљних места и фокусира се на места везивања и уласка.

У студији „Вакцинација са мРНК-кодираним мембрански везаним ХИВ тримером индукује неутрализујућа антитела код животињских модела“, истраживачи су генерисали и упоредили верзије стабилизованог ХИВ Енв тримера (BG505 MD39.3) у растворљивим и мембрански везаним облицима, испоручене мРНК, како би проценили њихову способност да усмере имуни одговор на циљна места од интереса.

У растворљивој верзији, ћелије су инструктоване да синтетишу тримере HIV Env протеина, који се након транслације ослобађају у екстрацелуларни простор. Ови протеини нису усидрени за ћелијску мембрану и слободно плутају.

У мембрански везаној верзији, ћелије синтетишу тримере HIV Env који су везани за површину ћелије преко трансмембранског домена.

Резултати су показали да је мембрански везани тример омотача ХИВ-а изазвао неутрализујућа антитела код зечева и примата (резус макаки), супериорнија од растворљиве верзије истог антигена.

Тестови Т ћелијског одговора открили су снажне CD4+ Т ћелијске одговоре у обе групе са mRNA вакцином. CD8+ Т ћелијски одговори су откривени код већине животиња које су примиле мембрански везану mRNA вакцину и практично су били одсутни у групи са растворљивом верзијом, а везивање за ванциљне меморијске Б ћелије било је ређе. Узорци коштане сржи узети скоро годину дана након имунизације показали су перзистентне Env-специфичне плазма ћелије.

Клиничко испитивање које је спровео Центар за рак Фред Хачинсон први пут је показало код људи да мРНК вакцине против ХИВ-а могу да индукују неутралишућа антитела. Резултати су показали да су мРНК-кодирани мембрански везани тримери омотача ХИВ-а изазвали одговор неутралишућих антитела код већине учесника.

У клиничком испитивању фазе I под називом „Вакцинација тримерима мембрански везаног ХИВ омотача кодираним мРНК индукује неутралишућа антитела другог реда“, истраживачи су развили три вакцинске конструкције које кодирају стабилизоване тримере ХИВ омотача, било у растворљивом или мембрански везаном облику. Трећа верзија је укључивала мутацију која омета везивање за CD4 како би се смањиле нежељене конформационе промене у тримеру.

Студија је обухватила 108 ХИВ-негативних одраслих особа старости од 18 до 55 година на 10 локација у Сједињеним Државама. Примили су три дозе једног од шест режима вакцинације. Три имунизације мембрански везаним тримерима изазвале су неутралишућа антитела код 80% учесника. Одговор се појавио након друге дозе, а повећао се након треће.

Главна антитела у серуму су остала детектована шест месеци након последње вакцинације. Везивање антитела за нециљне епитопе било је веће у овој групи, а учесталост везивања меморијских Б ћелија за неутралишуће делове Env тримера одговорне за функције везивања и уласка била је већа.

Идентификовано је безбедносно упозорење: 6,5% учесника је развило благу до умерену хроничну уртикарију. Све верзије вакцине су биле повезане са овим догађајем. Већина симптома је нестала или побољшана антихистаминицима, али два учесника су имала симптоме који су трајали дуже од 32 месеца. Један тежак случај уртикарије захтевао је краткотрајну хоспитализацију.

Аутори закључују да су мРНК вакцине које кодирају мембрански везане ХИВ тримере ефикасне у изазивању неутралишућих антитела другог реда (отпорних на ХИВ), трајних меморијских одговора Б-ћелија и активности CD4+ Т-ћелија.

Иако генерисана антитела остају углавном специфична за сој, резултати ове две публикације представљају важне кораке у развоју вакцине против ХИВ-а коришћењем технологије мРНК. Биће потребна даља истраживања повећања неутралишуће активности како би се постигла широка заштита од ХИВ-а.