Протеин сличан деменцији се акумулира у ћелијама панкреаса пре него што се развије рак

Научници из Центра CRUK Scotland показали су да се преканцерозне ћелије панкреаса понашају... као да пате од неуродегенерације. Систем „чишћења“ ендоплазматског ретикулума (ER фагија, специјализовани тип аутофагије) се распада, лоше савијени протеини се акумулирају и појављују се агрегати – слика позната из Алцхајмерове болести и деменције. Управо ови дефекти у одржавању протеостазе, заједно са KRAS мутацијом, подстичу епителне ћелије да промене своје стање и активирају програм раног онкогенезе. Рад је објављен 15. августа 2025. у часопису Developmental Cell.

Рак панкреаса остаје један од најтежих за лечење: често се открива касно, а постоји мало ефикасних раних интервенција. Нова студија доприноси „генетској“ слици са раним поремећајима квалитета ћелијских протеина. Аутори су видели понашање „слично деменцији“ посебно у преканцерозним популацијама, прво код мишева, а затим су приметили сличне акумулације протеина у узорцима људског панкреаса. Ово указује на заједнички механизам: када фагија ендоплазматског ретикулума опадне, ћелија се дави у протеинским остацима и лакше „прелази“ у метапластично стање, из којег су преканцерозне лезије на дохват руке.

Позадина

Рак панкреаса остаје један од нај„тиших“ и најсмртоноснијих тумора: често се открива касно, и практично нема раних, поузданих биомаркера. Истовремено, велика већина аденокарцинома панкреаса почиње онкогеном KRAS мутацијом у егзокрином епителу. Први корак на овом путу је ацинарно-дуктална метаплазија (ADM): високо секреторне ацинарне ћелије губе своју „професију“, стичу дукталне карактеристике и постају пластичније и рањивије на даље генетске и еколошке шокове. Шта тачно „гура“ ћелију на ову промену стања је отворено питање, важно за проналажење прозора ране интервенције.

Егзокрини панкреас је фабрика ензима. Њене ћелије раде на граници свог синтетичког капацитета, тако да њихов опстанак зависи од квалитета склапања и коришћења протеина. За ово су одговорне две међусобно повезане јединице: контрола стреса ендоплазматског ретикулума (UPR) и аутофагија, која користи дефектне структуре и рециклира компоненте. Последњих година пажња је преусмерена на селективну аутофагију ендоплазматског ретикулума - ER фагију: посебни „канали“ за уклањање оштећених подручја ER. Ако ER фагија закаже, ћелије се даве у протеотоксичном стресу: неправилно савијени протеини и њихови агрегати се акумулирају, покрећу се инфламаторни сигнали и мењају се програми експресије гена. Сличну слику познајемо из неуродегенеративних болести, где недостатак „ћелијског чишћења“ чини неуроне рањивим.

У панкреасу, такав „протеински отпад“ теоретски може играти двоструку улогу. С једне стране, хронични стрес повећава упалу и оштећење ткива (повезано са панкреатитисом, познатим фактором ризика за рак). С друге стране, протеотоксична позадина може олакшати прелазак у метаплазију (ADM) и консолидовати нова, преканцерозна стања, посебно ако се онкогени KRAS паралелно укључује. У већ формираном тумору, аутофагија често постаје „штака“ за преживљавање – и њена инхибиција може успорити раст. Али у најранијим фазама, дефицит у контроли квалитета, напротив, може бити управо „окидач“ који претвара епител у рањиво, пластично стање.

Отуда логика новог рада: ухватити најранију фазу KRAS-зависне онкогенезе у панкреасу и проверити да ли она почиње локалним (уочљивим) отказом ER-фагије, акумулацијом агрегата и „сломом“ протеостазе - управо онај сценарио који се дуго разматра у неуробиологији. Ако је тако, одмах се појављују три практичне последице: (1) рани биомаркери ризика (маркери ER-фагије и протеински агрегати у ткиву и, могуће, у „течној биопсији“); (2) интервенција зависна од прозора и стадијума у путевима који контролишу протеостазу и аутофагију; (3) пренос алата из неуродегенеративних истраживања (циљеви, боје, сензори, модулатори) на панкреасну онкопревенцију.

Шта су тачно истраживачи урадили?

• Посматрали смо како се здраве ацинарне ћелије панкреаса код мишева на крају развијају у преканцерозна стања у присуству онкогеног Краса.
• Мерили смо маркере ЕР фагије и протеостазног стреса и пратили формирање протеинских агрегата и „депонија“ у ћелији.
• Проверили су да ли се овај феномен понавља код људи: анализирали су узорке ткива панкреаса у различитим фазама развоја рака.
• Комбиновали смо морфологију, молекуларне профиле и динамику промене стања ћелија (ацинарно-дуктална метаплазија, АДМ).

Кључни налаз: Рани и „неуједначени“ (стохастички) отказ ЕР фагије један је од најранијих ефеката онкогеног Крас-а у ацинарним ћелијама. У генетским моделима где је ЕР фагија додатно оштећена, Крас и дефект протеостазе раде заједно како би убрзали АДМ и накнадне преканцерозне промене. Ово помера фокус са „мутација → тумор одмах“ на „мутација + дефект квалитета протеина → преканцерозна пластичност“.

Зашто је ово важно (и како аналогија са деменцијом помаже)

• Заједничка веза болести. Протеински агрегати и протеотоксични стрес нису само везани за мозак. У панкреасу, иста „неред“ може бити рани окидач за рак.
• Нове тачке примене. Ако ЕР-фагија „ослаби“ пре појаве очигледних лезија, њени маркери се могу тражити у ткиву (а касније - у течној биопсији) као рани биомаркери ризика.
• Идеје за терапију: Модулатори аутофагије и путеви рестаурације протеостазе могли би постати мете зависне од контекста - не за свакога, али у најранијој фази и у комбинацији са генетским профилом.

Шта је тачно пронађено (чињенице из чланка)

• Преканцерозне ћелије су показале акумулацију „проблематичних“ протеина и њихову агрегацију – сличност са неуродегенерацијом, потврђена у узорцима људског панкреаса.
• ЕР фагија - део аутофагије који „вади“ дефектне области ендоплазматског ретикулума - разграђује се рано и неравномерно између ћелија.
• Комбинација KRAS + ER-фагијске инсуфицијенције појачава ADM (ацинарно-дукталну метаплазију) - прелазак у „средње“ стање које претходи преканцерозним променама.
• Овде нема ничега у смислу доба дана и доза кофеина - али постоји јасна логика догађаја: прво, дисфункција ћелијског „чишћења“, затим протеинске „депоније“, па - пластичност епитела.

Термини без којих не можете

• Аутофагија - „коришћење“ непотребних ствари унутар ћелије; добављач градивних блокова и чистач.
• ЕР фагија је циљано одлагање оштећеног ендоплазматског ретикулума, фабрике протеина.
• Протеостаза је одржавање квалитета и количине протеина; њена разградња доводи до протеотоксичног стреса и агрегата.
• АДМ - ацинарно-дуктална метаплазија, промена у идентитету ћелија панкреаса; рани корак ка преканцерозном стању.
• KRAS је покретачка мутација, готово „визит карта“ рака панкреаса, али, како рад показује, сама генетика није довољна - ћелијски „еколошки“ кварови су такође важни.

Шта би ово могло да значи за праксу

• Прозор ране интервенције: Ако се потврди да су маркери ЕР фагије и протеински агрегати доступни у ткиву/крви, ово је опција за рану стратификацију ризика у групама за надзор.
• Унакрсно искуство са неурологијом. Методе и молекуларне мете проучаване код деменције и болести са протеинским агрегатима могу се применити на онкопренцију панкреаса.
• Немојте слепо „укључивати“ аутофагију. Аутофагија код рака има два лица: каснији тумори се понекад „навикну“ на њу као извор горива. Дакле, терапијска логика овде је стадијум и контекст.

Ограничења и шта је следеће

• Засновано на моделима мишева са валидацијом на људским узорцима; потребне су проспективне клиничке студије и маркери за скрининг/праћење.
• Биће важно тестирати како старост, пол и исхрана утичу на ЕР фагију и протеостазу: аутори су већ навели ове правце као следеће кораке.
• Корисно је разјаснити да ли је могуће „истаћи“ рањивост преканцерозних ћелија на протеотоксични стрес без храњења већ формираног тумора.

Резиме

Преканцероз панкреаса није само мутација, већ и рани „квар чишћења“ у ћелији: када се ЕР-фагија разгради, протеински отпад се акумулира, а епител постаје пластичан и спреман за онкогену револуцију. Разумевање овог низа даје нове шансе да се болест открије пре него што постане смртоносно тиха.

Извор: Salomó Coll C. et al. ER-фагија и дефекти протеостазе су главни фактори промена стања панкреасног епитела у онкогенези посредованој KRAS-ом. Developmental Cell, 15. август 2025; DOI: 10.1016/j.devcel.2025.07.016.