Лечење гојазности путем инхибиције НМДА рецептора усмереног на ГЛП-1

У недавној студији објављеној у Натуре, истраживачи су развили нови бимодални лек, МК-801, који успешно лечи гојазност, хипергликемију и дислипидемију код мишјих метаболичких модела болести комбиновањем антагонизма рецептора Н-метил-Д-аспартата (НМДА) са антагонизмом рецептора пептида-1 сличног глукагону (ГЛП-1).

НМДА рецептор је важан мождани јонски канал који утиче на хомеостазу телесне тежине. Гојазност је повезана са глутаматергичном неуротрансмисијом и синаптичком пластичношћу посредованом НМДА рецепторима.

Код мишева, инхибиција функције НМДА рецептора у можданом стаблу повећава краткорочни унос хране, али антагонизам ових рецептора у хипоталамусу смањује унос хране и телесну тежину.

Инхибитори НМДА рецептора као што су МК-801 и мемантин доводе до смањеног повећања телесне тежине код пацова и смањеног уноса укусне хране код глодара и примата који нису људи. Ови антагонисти такође потискују преједање код људи.

У овом прегледу, истраживачи су развили ново једињење, МК-801, које комбинује антагонист малих молекула са пептидним агонистом за лечење гојазности.. П>

МК-801 испоручује модификатор јонотропног рецептора малог молекула који циља на рецептор повезан са Г протеином. Да би се избегли проблеми повезани са неспецифичним блокирањем НМДА рецептора, тим је направио комбинацију лекова заснованих на пептидима, укључујући инхибитор НМДА рецептора МК-801 и ГЛП-1 аналог.

Користили су редуцибилну дисулфидну везу да конструишу механизме осетљиве на редокс да посредују интрацелуларно ослобађање МК-801, омогућавајући адитивну ћелијску активност ГЛП-1 агониста и НМДА антагониста.

Истраживачи су развили МК-801 цепањем и пречишћавањем пептида након производње дисулфидног линкера и процене способности једињења да преноси протракцију. Они су функционализовали дисулфидни линкер након реакције са леком који садржи амин.

Они су процењени ин витро коришћењем течне хроматографије ултра-перформансе реверзне фазе (УПЛЦ) и биолуминисцентног резонантног преноса енергије (БРЕТ).

Коњугати који садрже различите аналоге пептида су такође креирани, укључујући пептид ИИ (ПИИ), инсулинотропни пептид глукозе (ГИП) и ГИП/ГЛП-1 коагонист. Ови коњугати могу повећати ефикасност губитка тежине.

Истраживачи су испитивали глукометаболичке карактеристике МК-801 у дијабетичком моделу дб/дб миша и двоструким мужјацима Спрагуе-Давлеи (СД) пацова. Проучавали су нежељени профил МК-801-ГЛП-1, посебно његове ефекте на хипертермију и хиперлокомоцију.

Спровели су метаболичку фенотипизацију и индиректну калориметрију користећи ДИО Ц57БЛ/6Ј мишеве. Након одређивања дозе, проценили су метаболичке ефекте ин виво, упоређујући МК-801-ГЛП-1 са МК-801 терапијом и носачима.

Тим је потврдио ефикасност МК-801-ГЛП-1 у управљању енергетским балансом нормализацијом телесне тежине и масне масе у поређењу са контролним групама одговарајућег узраста.

Спровели су компаративне транскриптомске студије како би утврдили ефекте коњугата на мождано стабло и мезолимбички систем награђивања. Значајна разлика у губитку тежине између ова два третмана може да закомпликује тумачење промена у регулацији транскрипције.

Свакодневне поткожне ињекције МК-801 резултирале су смањењем уноса хране и телесне тежине зависно од дозе. Хронична терапија, с друге стране, повећава хипертермију и хиперлокомоцију, што је чини неприкладном за лечење гојазности.

У различитим моделима метаболичке болести и гојазности код глодара, третман комбинацијом МК-801-ГЛП-1 значајно је кориговао гојазност, дијабетес и дислипидемију.

Значајне разлике у протеомским и транскриптомским одговорима ћелија хипоталамуса повезане са синаптичком пластичношћу и глутаматергијском трансмисијом указују на то да коњугат може изазвати неуроструктурне промене у неуронима који експримирају пептид сличан глукагону-1.

Предности МК-801 у губитку тежине могу бити последица комбинације ефеката на енергетски баланс и поремећених навика у исхрани. Двосмерни ефекти инхибиције НМДА у исхрани могу да смање ефикасност губитка тежине системске изложености НМДА антагонизму.

Значајна ефикасност у губитку тежине коњугата МК-801-ГЛП-1, као и јаке промене хипоталамуса у протеинима и транскриптима повезаним са неуропластичношћу НМДА рецептора, указују на то да промене у биодистрибуцији једињења изазване пептидом сличним глукагону -1-регулисано циљање, може ефикасно заобићи испоруку МК-801 вагалним аферентима и циљати неуронске ћелије у нуцлеус трацтус солитариа (НТС).

МК-801-ГЛП-1 је синергистички смањио телесну тежину код мишева, што је резултирало смањењем тежине од 23% в/в у поређењу са дозираним монотерапијама.

Код ДИО мишева, једна ињекција ГЛП-1 или МК-801-ГЛП-1 смањила је ниво глукозе у крви, али еквимоларни третман са МК-801 није имао значајан утицај на гликемију.

После девет дана, група третирана комбинацијом МК-801-ГЛП-1 изгубила је 15% своје тежине, у поређењу са 3,5% у оригиналној групи аналога ГЛП-1.

Студија је показала да бимодална молекуларна стратегија која комбинује антагонизам НМДА рецептора и антагонизам рецептора пептида-1 сличан глукагону може успешно да исправи гојазност, хипергликемију и дислипидемију код мишјих модела метаболичких болести.

Ова метода показује одрживост употребе циљања регулисаног пептидима за стварање ћелијске специфичне модулације јонотропних рецептора и терапеутски потенцијал унимолекуларног комбинованог агониста рецептора пептида-1 сличног глукагону и антагонизма НМДА рецептора за безбедно и ефикасно управљање гојазношћу. Потребне су даље студије да би се испитали ефекти МК-801 на губитак тежине у клиничком окружењу.