Акупресура за остеоартритис: Како блокирати бол и упалу путем јонских канала

Остеоартритис (ОА) погађа стотине милиона људи, узрокујући уништавање зглобне хрскавице, упалу и хронични бол. До сада су сви доступни лекови само ублажавали симптоме без заустављања патогенезе. Нови преглед у часопису „Трендови у фармаколошким наукама“ сумира све већи број доказа да су мембрански јонски канали у „епицентру“ процеса који управљају животом хондроцита и перцепцијом бола, и стога представљају кључне терапијске мете.

Главни „играчи“ и њихове улоге

1. Nav1.7 (натријумски канал)

   • Експресује се на ноцицепторима у синовијуму и око хрскавице.

   • Побољшава пренос сигнала бола од зглоба до кичмене мождине.

   • Прецизни Nav1.7 блокатори већ показују снажну аналгезију без опште анестезије у преклиничким фазама.

2. TRP канали (TRPV1, TRPA1, итд.)

   • Осећају физичке и хемијске иритансе (температуру, оксидне медијаторе).

   • Њихова реконфигурација код остеоартритиса доводи до преосетљивости рецептора бола.

   • Антагонисти TRPV1 смањују синовијални бол и оток у моделу остеоартритиса.

3. Пиезо1/2 (механосензорни канали)

   • Критично за механотрансдукцију у хондроцитима: реагују на компресију и истезање хрскавице, регулишу унос Ca²⁺.

   • Код хроничног преоптерећења синовијалне течности, њихова прекомерна активација покреће каскаду калцијумског стреса, што доводи до апоптозе хондроцита.

   • Пиезо инхибитори штите хрскавицу и побољшавају покретљивост у преклиничким студијама.

4. P2X рецептори (P2X3, P2X7)

   • Лигандно-контролисани јонски канали активирани екстра- и интрацелуларним АТП-ом.

   • Агрегација АТП-а у упаљеном зглобу изазива продужену ноцицепцију и ослобађање проинфламаторних цитокина путем П2Кс7.

   • Моноклонална антитела против P2X7 смањују оток и инфламаторне маркере у хрскавици.

5. ASIC (јонски канали који детектују киселину) и хлоридни канали

   • У упаљеним зглобовима се бележи локално смањење pH вредности, што повећава бол.

   • Модулација њихове активности нормализује интрацелуларни pH и спречава деградацију матрикса.

Терапеутске стратегије

• Блокатори малих молекула: Многи од њих су већ ушли у преклиничку фазу, показујући смањење бола, губитак хрскавице и упалу код модела пацова и зечева.
• Биолошки агенси: антитела и фрагменти биолошких „дисруптора“ циљају јединствена алостерична места на каналима, док одржавају нормалну физиологију у другим ткивима.
• Генска терапија: Коришћење AAV вектора или липидних наночестица за испоруку siRNA или CRISPR/Cas9 конструкција са циљем смањења експресије штетних јонских канала директно у хондроцитима.
• Репозиционирање: Већ лиценцирани лекови за плућне или неуролошке болести који циљају идентичне канале тестирају се код пацијената са остеоартритисом, убрзавајући клиничка испитивања.

Проблеми и решења

1. Селективност

• Многи канали су присутни и у другим ткивима (живци, кардиомиоцити).
• Решење: локална примена (гелови, имплантати) и контролисано ослобађање путем носача осетљивих на pH и ензиме, тако да лек делује само у зглобној шупљини.

2. Терапија усмерена на пацијента

• ОА је хетерогена болест: код различитих пацијената доминирају механотрансдукција, упала или ноцицепција.
• Решење: Скрининг биомаркера (детекција повећане експресије специфичног канала у синовијуму) ради стратификовања пацијената и прописивања најприкладнијег блокатора.

Аутори истичу четири кључне тачке:

1. Централна улога јонских канала у патогенези остеоартритиса
   „Показали смо да не само упала и механичка абразија, већ и изобличење Nav1.7, TRP и Piezo канала директно утичу на преживљавање хондроцита и перцепцију бола“, напомиње главни аутор прегледа.

2. Потенцијал за селективну модулацију
   „Мали молекули и алостерична антитела усмерена на специфичне варијанте подтипа канала већ су показали инхибицију деградације хрскавице без системских нежељених ефеката у преклиничким моделима“, наглашава коаутор др И. Ким.

3. Репозиционирање постојећих лекова
   „Лекови развијени за неурологију (блокатори Nav1.7) или плућну хипертензију (модулатори ТРП канала) могу се брзо применити у клинику за остеоартритис, што ће значајно убрзати појаву нових терапија“, додаје др А. Пател.

4. Потреба за стратификовањем пацијената
   „ОА може бити 'механотрансдуктивна', 'инфламаторна' или 'ноцицептивна' – важно је идентификовати који канали преовлађују код одређеног пацијента како би се прописали циљани инхибитори и постигла максимална ефикасност“, сумира др С. Ли.

Перспективе

Према ауторима прегледа, комбиновани приступ — истовремено циљање неколико кључних канала — може пружити потпуније олакшање симптома и успорити прогресију остеоартритиса. Поред тога, развој прецизне медицине за остеоартритис заснован на јонским каналима обећава персонализоване „паметне“ лекове који не само да могу да „искључе“ бол, већ и да одрже одрживост ћелија хрскавице уз минималне системске ефекте.