„Универзалне“ мете Т-ћелија: Како направити вакцину отпорну на нове варијанте коронавируса

Научници су показали да људске Т ћелије „виде“ исти скуп високо конзервираних протеинских региона у различитим бетакоронавирусима, од SARS-CoV-2 до његових „рођака“. Ови региони чине приближно 12% целокупног протеинског скупа вируса и нису ограничени на шиљак. Укључивање таквих фрагмената у вакцине (заједно са или изван шиљака) могло би да пружи ширу и дуготрајнију заштиту, не само од следеће варијанте SARS-CoV-2, већ и потенцијално од других бетакоронавируса. Студија је објављена у часопису Cell.

Зашто ударамо у плафон са шиљцима?

Већина тренутних вакцина тренира имуни систем првенствено на шиљасти протеин. Ово је одлично за производњу неутралишућих антитела, али шиљасти протеин има високу „мутациону слободу“: нове варијанте често измичу антителима. Унутрашњи протеини вируса се мењају много спорије – цена за функцију је стабилност. Т ћелије посебно добро реагују на такве стабилне фрагменте: оне не „хватају“ сам вирус споља, попут антитела, већ препознају кратке пептиде (епитопе) унутар заражених ћелија и уклањају извор инфекције.

Идеја је једноставна: престаните да сустижете стално променљиви скок и додајте породичне циљеве вакцини која се једва развија.

Шта су тачно аутори урадили?

Тим је направио мапу епитопа људских Т-ћелија у целом скупу протеина SARS-CoV-2 и упоредио је са еволутивном очуваношћу ових региона код других бета-коронавируса. Затим су тестирали колико често људске Т-ћелије унакрсно реагују на исте регионе код „рођака“ SARS-CoV-2 и проценили колико добро су ови епитопи презентовани различитим HLA типовима (тј. да ли би се „генетски“ уклопили код људи са различитим варијантама HLA молекула одговорних за презентовање епитопа Т ћелијама).

Кључни резултат је скуп такозваних CTER-ова (конзервираних Т-ћелијских епитопских региона): то су истих 12% протеома SARS-CoV-2 који:

• очувани су у различитим бетакоронавирусима;
• широко су препознате од стране људских Т ћелија;
• пружају бољу HLA покривеност него ако су ограничени само на шиљасте епитопе.

Важно је напоменути да се значајан део CTER-а налази изван шиљка: у нуклеокапсидном протеину, репликационом комплексу и другим унутрашњим протеинима.

Зашто је ово јак аргумент за „пан-коронавирусну вакцину“?

1. Ширина заштите. Т ћелије обучене на CTER-има препознају фрагменте не само из тренутних варијанти SARS-CoV-2, већ и из других бетакоронавируса, што значи да се шанса за унакрсну заштиту повећава ако се појави нови „рођак“.

2. Отпорност на мутације. Конзервативне области се мало мењају - вирус се „плаши“ да сломи оно што је критично за његов живот. То значи да би одбрана требало горе да „стари“.

3. Генетска покривеност. Приступ са вишеструким епитопима из различитих протеина повећава вероватноћу да ће барем неки од њих бити правилно презентовани код људи са различитим HLA типовима широм света. Ово је слаба тачка spike-mono вакцина.

4. Комбинација са антителима. Нико не предлаже напуштање шиљка: оптимално је хибридни дизајн. Шиљак је за неутрализацију (антитела), CTER-ови су за „други ешалон“ (Т ћелије), који чисти заражене ћелије и спречава тешку прогресију.

Како би ово могло изгледати у вакцини?

• Мултиантигенски коктел. Заједно са шиљком, укључите панел CTER епитопа из протеина који нису шиљци (у РНК вакцинама - као додатни уметци; у пептидним/векторским вакцинама - као епитопска касета).
• HLA оптимизација. Изаберите скуп фрагмената који покрива већину HLA варијанти у глобалној популацији.
• Имуни баланс. Фино подесите дозе и формат како бисте истовремено произвели јака антитела и моћне Т ћелије (CD4⁺ за „оркестрацију“ и CD8⁺ за „елиминацију“ жаришта).

Шта ово још не значи?

• Ово није готова вакцина, већ мапа циљева и принцип дизајна.
• Потребна су преклиничка испитивања и клиничка испитивања како би се утврдило да ли ће додавање CTER-а заправо смањити инфективност/тежину и колико ће овај ефекат трајати.
• Важно је не преоптеретити имуни систем „прекомерном“ смешом: предуге касете понекад замагљују одговор (имунодоминација је прави проблем). Дизајн ће морати бити пажљиво избалансиран.

Практичне последице и „бонуси“

• Варијанте - наставак. Нови талас више неће морати да чека на „ажурирање шиљака“ - Т-ћелијски слој ће бити отпорнији на варијанте одмах по покретању.
• Глобални приступ: Због боље покривености HLA, такве вакцине делују равномерније у различитим регионима и етничким групама.
• Дуготрајност заштите. Меморијске Т ћелије често надживљавају антитела. Ово је прилика за ређу ревакцинацију.

Кратак речник (у 4 фразе)

• Т ћелије су „специјалне снаге“ имуног система: оне траже и уклањају заражене ћелије користећи кратке фрагменте вирусних протеина (епитопе).
• Епитоп је кратки пептид (обично 8–15 аминокиселина) који се „приказује“ Т ћелији на површини ћелије заједно са HLA молекулом.
• HLA је „изложба“ за епитопе; људи имају много варијанти (алела) HLA, тако да се исти епитоп добро приказује код неких људи, а лошије код других.
• Конзервисана секвенца је део протеина који се једва мења између различитих сојева/врста вируса (мутације у њој су прескупе за вирус).

Питања за будућност

• Колико епитопа и којих? Пронађите „златну средину“ између ширине и снаге одговора.
• Формат испоруке: РНК, вектор, протеинска/пептидна платформа – где ће профил одговора Т ћелија бити оптималан?
• Безбедност. Елиминишите „мимикрију“ са људским протеинима (ово је посебно важно за презентацију МХЦ).
• Метрике успеха: Померите фокус тестирања: мерите не само титре антитела, већ и комплетне Т-ћелијске панеле (вишебојна проточна цитометрија, ELISpot, функционални тестови).

Резиме

Рад пружа јасну мапу „резистентних“ циљева Т-ћелија и показује да су оне заиста широко препознате код људи – и то не само у шиљку. Ово је снажна основа за вакцине следеће генерације: комбиновање шиљка за антитела и конзервисаних нешиљкастих епитопа за снажну заштиту Т-ћелија. Ако се овај дизајн потврди у испитивањима, бићемо ближи вакцини отпорној на варијанте и „породичној“ (пан-бета) вакцини.