АПОЕ4 ген повезан са раним почетком Алцхајмерове болести

У недавној студији објављеној у Натуре Медицине, истраживачи су испитивали утицај хомозиготности АПОЕ4 (скраћено од аполипопротеина Е4) на Алцхајмерову болест (АД) користећи патолошку, клиничку, и анализа биомаркера. Открили су да хомозиготи АПОЕ4 показују патологију АД и повишене нивое биомаркера АД почевши од 55 година, што представља посебну варијанту АД и нову мету за терапију.

Алцхајмерова болест (АД) је повезана и са ретким и са уобичајеним генетским варијантама које доприносе њеној патогенези. Мутације у генима као што су АПП, ПСЕН1 и ПСЕН2 узрокују рани почетак аутозомно доминантног АД (АДАД), док више других гена повећава ризик од спорадичне АД. АПОЕ је значајан генетски фактор ризика, при чему хомозиготи АПОЕ4 имају значајно већи животни ризик од АД деменције у поређењу са хетерозиготима или неносиоцима. Међутим, предвидљивост појаве симптома код хомозигота АПОЕ4 није темељно проучавана. Предвидљиви редослед патолошких, биомаркерских и клиничких промена код генетски условљене астме даје информације о патофизиологији астме. Иако су претходне студије процењивале утицај АПОЕ на промене биомаркера, мало њих је анализирало ефекат дозе гена на категорије биомаркера астме код хомозигота АПОЕ4. Разумевање ових генетских утицаја може помоћи у развоју индивидуализованих стратегија превенције и приступа лечењу астме.

Циљ ове студије је стога био да се процене патолошке, клиничке и биомаркерске промене код особа са хомозиготношћу АПОЕ4 како би се утврдило да ли се оне могу класификовати као посебан тип генетски условљене деменције, која потенцијално представља једну од најчешћих моногених болести.

У овој студији коришћена су два одвојена извора података о људима:

1. неуропатолошка студија користећи податке донатора мозга из Националног координационог центра за Алцхајмерову болест (НАЦЦ) (н = 3.297) и
2. ин виво анализа из пет клиничких кохорти са различитим биомаркерима (н = 10.039).

Студија је укључивала појединце из НАЦЦ-а са неуропатолошком проценом, подацима о хаплотипу АПОЕ, клиничком проценом и информацијама о старости почетка. Поред тога, пет клиничких кохорти укључивало је податке из Иницијативе за неуроимагинг Алцхајмерове болести, А4 студије, АЛФА студије, регистра за превенцију Алцхајмерове болести у Висконсину и пројекта ОАСИС3. Ове кохорте су покривале различите биомаркере, фокусирајући се на претклиничку АД. За учеснике су коришћени сви доступни подаци о клиничкој дијагнози и АПОЕ хаплотипу.

Као део биохемијске анализе, мерења биофлуида су узета од 1.665 учесника са три локације. Технологија Елецсис је коришћена за анализу цереброспиналне течности (ЦСФ) Аβ1–42 и пТау181 и СИМОА (скраћено од сингле молекуле арраи) на плазма пТау и НфЛ. Мерења Аβ1–40 нису била доступна на три локације, а однос Аβ1–42 или Аβ1–40 није укључен.

У снимању мозга, запремина хипокампуса је процењена коришћењем Т1-пондерисане МРИ (магнетна резонанца) код 5.108 учесника. Поред тога, амилоидна ПЕТ слика (позитронска емисиона томографија) је изведена коришћењем различитих трагова код 7.490 учесника, а 1.267 учесника је подвргнуто тау ПЕТ снимању са флортауципиром.

Поред тога, студија је користила различите статистичке методе, укључујући хи-квадрат тестове, Крускал-Волисове тестове, поређења у паровима, Каплан-Мајерову анализу преживљавања, Коксов регресиони модел и Велчов т-тест.

У постмортем подацима, АПОЕ4 хомозиготи су доследно показивали високе или умерене резултате за промене у неуропатологији АД у свим старосним групама. Ин виво анализа биомаркера је показала да хомозиготи АПОЕ4 имају значајно више нивое абнормалних биомаркера у поређењу са хомозиготима АПОЕ3, почевши од 55. Године, са скоро потпуном резолуцијом абнормалних нивоа биомаркера до 65. Године.

АПОЕ4 хомозиготи показују ранији почетак симптома Алцхајмерове болести (АД), благо когнитивно оштећење, деменцију и смрт у поређењу са АПОЕ3 хомозиготима. Предвидљивост времена до појаве симптома код хомозигота за АПОЕ4 је упоредива са оном код особа са мутацијама у гену ПСЕН1 и Дауновим синдромом.

АД биомаркери код хомозигота АПОЕ4 показали су ране абнормалности, са променама у нивоу протеина Аβ1–42 цереброспиналне течности (ЦСФ) и центилоидним резултатима до 50 година старости. Повећања нивоа фосфорилисаног тауа (пТау) у ЦСФ и плазми примећена су раних 50-их, отприлике 10-15 година пре појаве симптома. Нивои протеина лаког ланца неурофиламента су се драматично повећали, што указује на неуродегенерацију, док је атрофија хипокампуса почела раније, што указује на различиту путању за биомаркере повезане са АПОЕ4. Интегрисано моделирање је истакло сличности у променама биомаркера између хомозигота за АПОЕ4, АДАД и Даунов синдром, са значајним разликама у атрофији хипокампуса. Промене биомаркера у стадијуму АД деменције нису показале значајне разлике између АПОЕ хаплотипова, што указује на конзистентност патологије без обзира на генотип и старост. Поред тога, откривени су јасни ефекти дозирања гена код хетерозигота АПОЕ3 и АПОЕ4 на неуропатологију, когнитивне промене, старост у тренутку смрти и профиле биомаркера.

Упркос опсежној анализи хомозигота АПОЕ4, студија је ограничена пристрасношћу коју је увео избор погодног узорка, као и варијабилности између скупова података, недостатком података о нивоима Аβ1–40, дизајном попречног пресека и демографијом претежно белих учесника. У будућности ће бити приоритет укључити различите популације у студије како би се у потпуности разумео утицај АПОЕ4 на ризик од АД.

У закључку, студија пружа убедљиве доказе да хомозиготи АПОЕ4 представљају посебну генетску манифестацију Алцхајмерове болести. Овај налаз има значајне импликације на јавно здравље, праксу генетског саветовања за носиоце и правац будућих истраживачких иницијатива.