Експериментална терапија би могла довести до јединственог антивирусног лека

Експериментална антивирусна терапија широког спектра описана је у часопису Science Translational Medicine: скуп од 10 гена индуцибилних интерфероном (ISG) се доставља ћелијама путем мРНК у липидним наночестицама. Ово краткорочно „укључивање“ антивирусних протеина зауставило је репликацију вируса у ћелијској култури и ослабило болест код хрчака и мишева заражених грипом и SARS-CoV-2. Ефекат траје приближно 3-4 дана и намењен је као средство за брзу заштиту од епидемија непознатих вируса.

Позадина

Зашто уопште „универзални“ антивирус?
Класични лекови и вакцине обично циљају одређени вирус и/или сој. Ово оставља „рупу“ у првим недељама појаве нових патогена и када се појави отпорност. Стога постоји све веће интересовање за антивирусе усмерене ка домаћину – лекове који укључују или прилагођавају сопствене одбрамбене путеве домаћина и тако пружају широк спектар деловања. Такви приступи су потенцијално теже за заобилажење мутација вируса и могу деловати док циљани лекови и вакцине не буду доступни.

Заштита интерфероном и ISG су природни „штит“ ћелије.
Интерферони типа I покрећу експресију стотина гена индукованих интерфероном (ISG), чији комбиновани рад сузбија вирус у различитим фазама животног циклуса. За многе ISG, механизми су познати (MxA, OAS/RNase L, IFIT, итд.), за неке се још увек проучавају, али је принцип „мултифакторског зида“ добро утврђен. Идеја о „привременом укључивању“ језгра овог програма синтетички делује логично.

Људски „експеримент природе“: недостатак ISG15.
Посматрања људи са наслеђеним недостатком ISG15 сугерисала су централну хипотезу новог рада: у људским ћелијама, одсуство ISG15 уклања инхибицију регулатора USP18 и доводи до продуженог IFN-I сигнала; такве ћелије показују повећану отпорност на бројне вирусе (у култури и примарним ћелијама). Ово се разликује од мишева и истиче специфичност врсте интерферонске мреже.

Зашто „коктел“ мРНК од неколико ISG-ова?
Појединачни ISG-ови делују на различите чворове вирусног циклуса; комбинација неколико гена теоретски пружа адитивну/синергистичку баријеру и смањује шансе да вирус „прође“. Преседани за широки антивирусни потенцијал појединачних ISG-ова су већ описани, али паралелна експресија „десетина“ кључних ISG-ова је покушај да се ћелија приближи физиолошком стању „спремности за интерферон“ без системске примене IFN-а и његових нежељених ефеката.

Испорука у плућа: зашто је тешка и релевантна.
За респираторне вирусе, локална заштита у дисајним путевима је оптимална. Липидне наночестице (ЛНП) су доказана платформа за испоруку иРНК, али интраназални/инхалациони пут има посебне захтеве: стабилност током аеросолизације, пролазак кроз слуз и сурфактант, „подешавање“ састава (нпр. ПЕГ-липид) и пута примене. Ово се активно проучава последњих година.

По чему се овај нови рад разликује од претходних напора?
Аутори у часопису „Science Translational Medicine“ саставили су мулти-мРНК коктел од 10 ISG-ова у једној LNP формули, применили га локално у респираторни тракт глодара и демонстрирали краткорочно (≈3–4 дана) широкоспектрално „антивирусно стање“ против грипа и SARS-CoV-2 — и профилактички и са терапеутским ефектом у моделу. Концептуално, ово је мост ка раним данима епидемије, док не постоји специфична терапија.

Ограничења приступа и питања за будућност.
Ово је још увек преклиничко (ћелије, мишеви, хрчци); потребна је оптимизација испоруке у плућа, проучавање токсикологије, учесталост „пуњења“ заштите без прекомерне упале и компатибилност са формирањем адаптивног имунитета. Област усмерена ка домаћину се активно развија, али захтева деликатну равнотежу између ефикасности и безбедности.

Идеја инспирисана ретким имунолошким дефектом

Основа су запажања људи са недостатком ISG15: њихов пут интерферона типа I је хронично благо активиран, а њихове ћелије су изненађујуће отпорне на многе вирусе. Тим Дишана Богуновића је одлучио да не искључи ISG15 (што би имало десетине нежељених ефеката), већ да селективно „укључи“ десетак кључних ISG-ова који пружају главни антивирусни оклоп.

Како прототип функционише

• Једна липидна наночестица садржи 10 мРНК које кодирају одабране ISG-ове.
• Након уласка у ћелије, они синтетишу десет „чувара“ урођеног имунитета током неколико сати или дана, стварајући привремено антивирусно стање.
• Кључна идеја: ниска доза и кратка експресија → мање упале него код људи са конгениталним дефектом ISG15, али довољно да се вирус држи на одстојању.

Шта је приказано у раду

• Ин витро: заштита ћелија од разних вируса; аутори „још нису пронашли вирус који би пробио“ такву баријеру (опрез: ово се односи на ћелијску културу).
• Ин виво (глодари): када се профилактички примењује као капи „у плућа кроз нос“, лек је смањио репликацију и тежину болести током грипа и инфекције SARS-CoV-2.
• Трајање: приближно 3-4 дана заштите; аутори ово позиционирају као „мост“ за ризичне групе (медицинске раднике, старачке домове, породице пацијената) у првим данима епидемије.

Зашто је ово важно?

Већина антивирусних лекова и вакцина је специфична за један патоген. Приступ заснован на генима зависним од домаћина нуди могућност широког спектра деловања — чак и када патоген још није идентификован. Истовремено, привремена активација урођене заштите не омета формирање меморије (адаптивни имунитет) на сам вирус.

Ограничења и отворена питања

• За сада, ово је преклиничко: ћелије, мишеви, хрчци. Још увек постоји начин да се допре до људи.
• Достава до плућа је уско грло: морамо побољшати ефикасност наночестица које доспевају до правих ћелија.
• Период ефикасности и безбедност: колико је стабилан ефекат против различитих сојева и породица вируса? Колико често можете „пунити“ одбрану без прекомерне упале?
• Сукоб интереса и интелектуална својина: пријава патента за комбинацију 10 ISG (Медицински факултет Икан на планини Синај) и учешће аутора у стартапу Lab11 Therapeutics.

Контекст: Зашто уопште „функционише“ на овај начин?

Код људи са недостатком ISG15, ћелије показују побољшан програм одговора интерферона и немају повећану рањивост на вирусе (за разлику од мишева). Ова запажања су чинила основу хипотезе: умереним и кратким укључивањем „језгра“ интерферонске заштите (10 ISG), могуће је добити универзалну баријеру без хроничне упале.

Шта је следеће?

Аутори називају технологију кандидатом за „ране дане“ следеће пандемије — универзални штит док свет развија циљане вакцине и лекове. Непосредни кораци су оптимизација испоруке, процена токсикологије и трајања заштите, а затим и разговор о раним испитивањима на људима. Усвајање на великим размерама захтеваће независне репликације и регулаторни дијалог.

Извор: Чланак из часописа Science Translational Medicine (13. август 2025) и саопштење за штампу Медицинског центра Универзитета Колумбија. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57