„Један рецепт за раст различитих врста рака“: како су научници пронашли заједничке „чворове“ - од MYC до склапања рибозома

Студија објављена у часопису Science Advances показала је, користећи огроман скуп података, да се различити онкогени путеви, од WNT/β-катенина и GLI до RAS/RTK/PI3K, конвергирају на истим „чворовима“ контроле раста ћелија. Аутори су саставили мултиомичку слагалицу (ChIP-seq, транскриптомика појединачних ћелија, фосфопротеомика, хемијска протеомика, метаболомика, функционални тестови) и дошли до два главна циљна блока: транскрипционог програма MYC и биогенезе/транслације рибозома. Штавише, идентификовали су специфичне протеине, „раљушке дистрибуције сигнала“ - NOLC1 и TCOF1 - чији су рад и фосфорилација критични за пролиферацију ћелија тумора.

Позадина студије

Тумори су невероватно хетерогени у својим „горњим“ разградњама – неке убрзавају RAS/RTK/PI3K, друге држе WNT/β-катенин, хормонски рецептори или транскрипциони фактори лозе. Али сви имају заједнички фенотип: ћелије почињу да расту и деле се без кочница. Стога, онколози већ дуго сазревају идеју о тражењу конвергентних „нижих“ чворова где се конвергирају различити онкогени путеви – такве мете су потенцијално шире применљивости и отпорније на отпор него тачкасти удар само на „горњи“ покретач. Све више података указује на то да такви чворови често постају биогенеза рибозома и контрола транслације, односно сама „фабрика протеина“ која храни раст, и сигналне каскаде повезане са њом.

На овој слици, MYC, један од главних регулатора транскрипције гена рибозома и компоненти транслационог апарата, заузима посебно место. MYC убрзава транскрипцију рРНК, склапање рибозома и пребацује ћелијски метаболизам у „режим раста“, док онкогене киназне каскаде (mTORC1, итд.) фино подешавају исте процесе посттранслационо. Овај дует - „MYC + киназе“ - пружа добро координисано појачање фабрике рибозома и синтезе протеина, што се примећује код широког спектра тумора и све се више сматра терапијском рањивошћу.

Кључни „вијци“ ове фабрике су нуклеоларни протеини NOLC1 и TCOF1 (меласа). Они служе као места склапања и адаптери за полимеразу I и модификујуће комплексе, координирајући синтезу рРНК и сазревање рибозомских честица. Њихови нивои и фосфорилација се мењају под утицајем онкогених стимулуса; мутације TCOF1 су познате из рибозомопатије (Тричер Колинсов синдром), а експресија TCOF1 и NOLC1 је повећана у многим туморима - од троструко негативног рака дојке до тумора главе и врата. Због тога се ови протеини све више посматрају и као маркери пролиферације и као тачке интервенције.

Нова студија у часопису Science Advances директно се бави овом хипотезом о „заједничким чворовима“: аутори су саставили мултиомичку слагалицу - од ChIP-секвенцирања и транскриптомике појединачних ћелија до фосфо- и хемопротеомике - и показали да се различити онкогени програми конвергирају на MYC и рибозомалном колу, при чему раним догађајима пролази кроз посттранслационе прекидаче и нуклеоларне регулаторе NOLC1/TCOF1. Ова промена фокуса - од „узводних“ покретача до коначних чворова раста - поставља практичну агенду: тестирање комбинација које погађају и покретача и рибозомалну осу (Pol I/иницијација транслације/нуклеоларни фактори) како би се шире покрили туморски бајпасови.

Зашто је ово важно?

У геномским каталозима постоје стотине „гена рака“, и сваки тип тумора воли „своје“ мутације. Али фенотип је изненађујуће сличан за све њих: неограничен раст и дуговечност ћелија. Рад пружа вероватан одговор на овај парадокс: различити покретачи притискају исте педале биосинтезе, повећавајући снагу фабрике рибозома и покретање транслације, а такође и кооперативно покрећући MYC. То значи да уместо да јурите десетине „горњих“ покретача, можете циљати заједничке низводне чворове који су потенцијално релевантни за многе туморе одједном.

Како је ово тестирано?

Тим је упоредио директне циљеве онкогених транскрипционих фактора (ER, AR/ERG, TCF4/β-катенин, GLI/PAX3, FLI1, итд.) са подацима о експресији и GWAS асоцијацијама. Паралелно, они су:

• третиране ћелије инхибиторима цитостатске киназе и коришћена scRNA-seq за филтрирање промена које се јављају пре заустављања ћелијског циклуса;
• спровели су фосфопротеомику у раним временским тачкама (≤2 х) како би се забележили брзи посттранслациони догађаји;
• PISA (тест растворљивости протеина) је коришћен за документовање преуређења комплекса;
• потврдили су функционалност кључних места и промотора компетитивним геномским уређивањем (CGE). Резултат је био свуда исти: заједничка ствар је MYC програм + рибозоми/транслација, а фосфорилација бројних регулатора је испред транскрипционих таласа.

Главни налази на једној листи

• MYC је заједничко транскрипционо „чвориште“. Различити онкогени транскрипциони фактори конвергирају да активирају MYC и CDK4/6; ово је очигледно и из ChIP-seq и из GWAS сигнала (MYC, CDKN2A/B).
• Рани сигнали пролазе кроз рибозоме. Већ након 2 сата, фосфорилација биогенезе рибозома и сплајсинг протеина се мења; транскрипциони ефекти у „осетљивим“ ћелијама долазе касније.
• NOLC1 и TCOF1 су маркери и регулатори пролиферације. Њихови нивои и фосфорилација „обележавају“ пролиферирајуће зоне у стварним туморима (сквамозноћелијски карцином језика), а мутације регулаторних места у овим протеинима и у њиховим местима везивања за MYC кваре способност ћелија да се понашају.
• Сарадња онкогена има биохемијско објашњење: оптимална активација раста захтева и повећану експресију (путем MYC) и прецизно посттранслационо подешавање (путем киназних каскада) - на истим рибозомским чворовима.

Шта је ново у вези са „чворовима“ NOLC1/TCOF1

Традиционално, ови нуклеоларни протеини су познати по свом учешћу у синтези рРНК и склапању рибозома. Овде је показано да они нису само маркери фабричке активности, већ и тачке конвергенције сигнала:

• њихова транскрипција је међу MYC циљевима прве линије;
• њихова фосфорилација се брзо и координирано мења када су онкогене киназе блокиране;
• мутације у местима фосфорилације прекидају пролиферативну предност у CGE тестовима;
• У туморском ткиву, управо они „оцртавају“ пролиферујући одељак. Све ово чини NOLC1/TCOF1 кандидатима за универзалне биомаркере активности раста и потенцијалне терапијске мете.

Рибозоми, метаболизам и раст: уобичајени сценарио

Поред рибозомске гране, аутори су пронашли ране фосфосигнале у метаболичким ензимима (на пример, у хексокинази HK2, где је критичност Y461 за раст потврђена тачкастим уређивањем). Идеја је да је раст синхроно убрзање и „хардвера“ рибозома и снабдевања горивом метаболизма, а координација се одвија преко везе „MYC + киназа“.

Зашто је ово потребно клиници и апотеци?

Ако се различити онкогени привуку истим низводним процесима, то отвара три практична правца:

• Комбиноване стратегије: циљају „узводни“ покретач (EGFR/MEK/PI3K) и спој рибозома/транслације где се путеви конвергирају (нпр. путем регулације иницијације транслације, биогенезе Pol I/рибозома, спојева NOLC1/TCOF1).
• Биомаркери пролиферације: NOLC1/TCOF1 као индикатори активне „фабрике“ тумора у хисто- и протеомским панелима.
• Објашњење отпора: чак и када је један драјвер инхибиран, ћелије могу да „пређу“ на паралелну грану киназе, али полазна тачка остаје иста - рибозоми/транслација → мета за „додатни“ погодак.

Где су границе и шта је следеће?

Ово је моћна, али преклиничка студија са валидацијом људског ткива код једног репрезентативног типа рака. Следећи кораци су очигледни: (1) валидирати чворове у другим примарним туморима и PDX моделима, (2) тестирати које интервенције лековима (Pol I, eIF чворови, rRNA регулатори) синергизирају са циљаном терапијом, (3) проширити NOLC1/TCOF1 у клиничке панеле и посматрати повезаност са одговором на лечење и преживљавањем.

Укратко - три тезе које треба запамтити

• Различити онкогени - заједничке „низводне“ мете: MYC програм, склапање и транслација рибозома.
• NOLC1/TCOF1 су кључни чворови пролиферације: и транскрипционо и фосфорилацијом, и у туморском ткиву.
• Онкогена сарадња је објашњива: експресија (MYC) + фосфорилација (киназе) на истом рибозомском колу.

Извор: Кауко О. и др. Различити онкогени користе заједничке механизме за покретање раста главних облика рака код људи. Science Advances, 20. август 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798