Онкогени вируси (онковируси)

Да би се објаснила природа рака, предложене су две доминантне теорије - мутацијска и вирусна. У складу са првим раком, резултат је сукцесивних мутација броја гена у једној ћелији, тј. Заснива се на променама које се јављају на нивоу гена. Ова теорија завршила је 1974. Године од Ф. Бурнета: тумор канцера је моноклонски из једне оригиналне соматске ћелије, мутације у којима су изазвани хемијски, физички агенси и вируси који оштећују ДНК. У популацији таквих мутираних ћелија, акумулација додатних мутација повећава капацитет ћелија до неограничене репродукције. Међутим, акумулација мутација захтева одређено време, па се канцер постепено развија, а вероватноћа појаве болести зависи од старости.

Генетичку теорију карцинома вируса најјасније је формулисао руски научник ЛА Зилбер: рак узрокује онкогене вирусе, интегрише се у хромозом ћелије и ствара фенотип рака. Пуну афирмацију вирусног-генетске теорије за неко време да нека чињеница да многи онкогени вируси имају РНК генома, тако да није било јасно како је интегрисан у хромозом ћелије. Након што је таква реверзна транскриптаза пронађена у таквим вирусима, способна да репродукује ДНА-провирус из вирионске РНК, ова препрека је нестала, а генетска теорија вируса је препозната заједно са мутацијом.

Одлучујући допринос разумевању природе рака је направио откриће у саставу онкогени вируси малигнитета гена - онкогена и свог претходника, присутних у људским ћелијама, сисара и птица - прото-онкогена.

Прото-онкогени су породица гена која врше виталне функције у нормалној ћелији. Они су неопходни за регулисање његовог раста и репродукције. Производи прото-онкогена су различите протеинске киназе, које спроводе фосфорилацију ћелијских сигналних протеина, као и факторе транскрипције. Други су протеини - производи прото-онкогена ц-миц, ц-фос, ц-јун, ц-мих и гена супресора ћелија.

Постоје две врсте онковируса:

• Вируси који садрже онкоген (један + вирус).
• Вируси који не садрже онкогене (вируси један).
• Оне + вируси могу изгубити онкогене, али то не нарушава њихово нормално функционисање. Другим речима, вирус онкогена није потребан само онкогеном.

Основна разлика између вируса и Оне + Оне "као што следи:. + Један вирус, продирући у ћелију без изазивања своју трансформацију у рак или је врло ретко један од вируса", Фаллинг у ћелијском једру, трансформише га у рак.

Сходно томе, конверзија нормалне ћелије у тумору је због чињенице да Онцогене бити увођење у хромозом ћелије, она обезбцдује нови квалитет, које им омогућују да неконтролисано реплицира у телу да формирају клон ћелија рака. Механизам трансформације нормалне ћелије у рак подсећа трансдукције бактерија у којима умерено фаг интегрисани у хромозом бактерија, ендовс их новим својствима. Ово је још вероватније да онкогени вируси се понашају као транспосонс: они могу бити интегрисани у хромозом, да је прелазак са једне локације на другу или да се пресели из једног хромозома у другу. Питање је: како се прото-онкогени трансформише у онкоген када је у интеракцији са вирусом? Пре свега потребно је обратити пажњу на важну чињеницу да је вирус због високе стопе за репродукцију промотера ради са много већом активношћу од промотера у еукариотским ћелијама. Стога, када се "-Вирус интегрисан у хромозом ћелије граничи са једним од прото-онкогена, он тврди његов рад овог гена промотер. Излази из хромозома, вирусног генома Снатцхес њеног прото-онкогена, овај други постаје део вирусног генома и претворен у онкоген и вируса једног -. У једној + -Вирус интегрисан у хромозом другу ћелију, ово је ОНЦ "-Вирус истовремено га трансдукују онкогена и са свим последицама. Ово је најчешћи онкогена Механизам формирања (један +) - Вирус и почетку трансформацију нормалне ћелије у тумор. Други механизми су могући за конверзију прото-онкогена у онкоген:

• транслокација прото-онкогена, због чега је протоонкогени у близини јаког виралног промотера, који га преузима под њеном контролом;
• амплификација прото-онкогена, због чега се број копија повећава, као и количина синтетизираног производа;
• конверзија протто-онкогена у онкоген је резултат мутација узрокованих физичким и хемијским мутагеним.

Према томе, главни разлози за трансформацију прото-онкогена у онкоген су следећи:

• Укључивање прото-онкогена у геноме вируса и конверзије другог у један + вирус.
• Улазак прото-онкогена под контролом снажног промотера, било као резултат интеграције вируса, или због преноса геновог блока у хромозом.
• Тачке мутације у протоонкогеном.

Амплификација прото-онкогена. Последице свих ових догађаја могу бити:

• промена специфичности или активности производа онкогеног протеина, нарочито пошто је врло често укључивање протоонкогеног у геном вируса праћено протоонкогеним мутацијама;
• губитак ћелијске и временске регулације овог производа;
• повећање количине протеинског производа онкогеног синтетизованог.

Онкоген производи су такође протеин киназе и транскрипциони фактори, тако да се поремећаји у активности и специфичности протеин киназа сматрају иницијалним покретачима за трансформацију нормалне ћелије у туморску ћелију. Пошто породица прото-онкогена састоји се од 20-30 гена, породица онкогена очигледно укључује не више од три десетине варијанти.

Међутим, малигнитет таквих ћелија зависи не само од мутација прото-онкогена, већ и од промена ефекта на гене из генетског окружења у цјелини, карактеристичне за нормалне ћелије. Ово је модерна генетска теорија рака.

Према томе, примарни разлог за трансформацију нормалне ћелије у малигни је мутација прото-онкогена или његовог уласка у контролу моћног виралног промотера. Различити екстерни фактори који индукују настанак тумора (хемијске супстанце, јонизујуће зрачење, УВ зрачење, вируси итд.). Дјеловати на истој мети - протоонкоген. Они се налазе у хромозомима ћелија сваког појединца. Под утицајем ових фактора, укључен је један или други генетски механизам који доводи до промјене функције протто-онкогена, а то заузврат доводи до дегенерације нормалне ћелије у малигни.

Ћелија рака носи вирусне вирусне протеине или своје сопствене измењене протеине. Препознају га Т-цитотоксични лимфоцити и уништавају се уз учешће других механизама имуног система. Надаље ћелије рака цитотоксични Т-лимфоцита признају и уништени други убица ћелија: НК, Пит-ћелија, Б-убица и К ћелија чије цитотоксично дејство зависи од антитела. Како К-ћелије могу функционирати полиморфонуклеарни леукоцити; макрофаги; моноцити; тромбоцити; мононуклеарне ћелије лимфоидног ткива, без маркера Т- и Б-лимфоцита; Т-лимфоцити који имају Фц-рецепторе за ИгМ.

Антитуморски ефекат поседују интерферони и нека друга биолошки активна једињења формирана од стране имунокомпетентних ћелија. Конкретно, ћелије рака препознају и уништавају бројни цитокини, нарочито као фактор туморске некрозе и лимфотоксин. Они су повезани протеини са широким спектром биолошких активности. Фактор некрозе тумора (ТНФ) један је од главних медијатора запаљенских и имунолошких реакција тела. Синтетишу га различите ћелије имуног система, углавном макрофаги, Т-лимфоцити и Купффер ћелије јетре. ТНОа су 1975. Године открили Е. Карсвелл и његови сарадници; то је полипептид са масом од 17 кД. Има сложени плеиотропски ефекат: изазива експресију молекула МХЦ класе ИИ у имунокомпетентним ћелијама; стимулише производњу интерлевкина ИЛ-1 и ИЛ-6, простагландина ПГЕ2 (служи као негативни регулатор механизма ТНФ секреције); Он испољава Хемотаксијска активност против зрелих Т лимфоцита итд Најважнија физиолошка улога ТНФ - .. Модулација раста ћелија у организму (регулишу раст и тситодифферентсируиусцхаиа функцију). Поред тога, селективно инхибира раст малигних ћелија и узрокује њихову лизу. Претпоставља се да активност ТНФ-а модулације раста може бити коришћена у супротном смеру, наиме, да стимулише раст нормалног и потисне раст малигних ћелија.

Лимфотоксин или ТНФ-бета, - .. М м протеин са око 80 кДа и синтетише неки субпопулација Т-лимфоцита, има способност да лизирају циљне ћелије носе стране антигене. Способност да активира функцију НК-ћелија, К ћелија, макрофага, неутрофила поседују друге пептиде, нарочито пептиде који су фрагменти ИгГ молекула, нпр тафтеин (цитопхилоус полипептида изолованог из ЦХ2 домена), фрагменте Фаб, ФЦ итд Онли захваљујући константној интеракцији свих имунокомпетентних система, обезбеђен је протитуморски имунитет.

Већина људи немају рак, не зато што немају мутиране ћелије рака, тако да она, која је произашла благовремено признају и уништене цитотоксичним Т-лимфоцита и других делова имуног система раније од времена дајући малигни семе. У таквим људима, протитуморски имунитет поуздано функционише. Насупрот томе, код пацијената са раком, мутиране ћелије нису откривени на време или се не уништавају имуни систем, и слободно и множи неконтролисано. Сходно томе, канцер је последица имунодефицијенције. Која је веза имунитета тако патње - неопходно је да се сазна, да се идентификују ефикасније начине борбе против ове болести. У том смислу, велика пажња је посвећена развоју рака Биотерапија начина на основу свеобухватног и доследног употребе модулатори биолошку и имунолошку реактивност, тј. Е. Хемијским супстанцама синтетизовани имунокомпетентних ћелија које су способне да модификују интеракцију између реакционог тела са туморским ћелијама и да обезбеде антитуморски имунитет. Са таквим модификатори имунолошког реактивност постаје могуће утицати уопште на имуни систем, и селективно на својим одвојеним механизме, укључујући контроле формације активирањем фактора, пролиферацију, диференцијацију, синтезу интерлеукина, фактор некрозе тумора, лимфотоксин, интерфероне и Т. Н ., како би се елиминисао стање имунодефицијенције карцинома и побољшала ефикасност његовог лечења. Већ очврснуо људски мијелом користећи ћелије убице Лимпхокине-активиран, и интерлеукина-2. У експерименталној и клиничкој имунотерапији рака описани су следећи трендови.

• Увођење активираних ћелија имуног система у туморска ткива.
• Употреба лимфних и / или монокини.
• Употреба имуномодулатора бактеријског порекла (најефективнији ЛПС и деривати пептидогликана) и производи који су их индуковали, нарочито ТНФ.
• Употреба антитуморних антитела, укључујући моноклонска антитела.
• Комбинована употреба различитих праваца, на примјер, прва и друга.

Изгледи за употребу модулатора имунолошке реактивности за биотерапију рака су неуобичајено широки.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]