Када је важно одакле сте добили ген: Како „родитељско порекло“ мења наше особине

Исто слово ДНК може деловати различито у зависности од тога да ли је потекло од ваше маме или тате. То се назива ефекат родитеља порекла (POE). Класичан пример је импринтинг: у неким деловима генома функционише само мајчина или очинска копија гена. Нова студија у часопису Nature показује да такви ефекти имају значајан утицај на раст, метаболизам и друге сложене особине — и то се десило код стотина хиљада људи, чак и без ДНК њихових родитеља.

Зашто је ово важно?

Већина генетских студија претпоставља једноставан модел: ефекат варијанте зависи само од тога колико њених копија имате (0, 1 или 2) — и није битно од кога сте наследили те копије. Али природа понекад игра суптилнију игру. Према хипотези еволуције о „сукобу родитеља“, очеви алели имају већу вероватноћу да „гурају“ потомство да расте више и троши ресурсе, док су мајчини алели склонији да их сачувају. Ако је то тачно, требало би да видимо супротне ефекте „мајчиних“ и „очевиних“ варијанти у особинама везаним за раст и метаболизам. До сада је било мало убедљивих података о широком спектру особина: биобанке имају генотипове учесника, али обично не и генотипове њихових мајки и очева.

Главни трик: Како разумети одакле је алел дошао без генотипова родитеља

Аутори су предложили елегантан метод „сурогат родитеља“. Прво, они спајају људске хромозоме у две дугачке хаплотипске „траке“ - конвенционално „леву“ и „десну“ половину генома. Затим откривају која од ових трака најчешће одговара групи рођака по мајчиној или очевој линији. За то користе:

• подударања на X хромозому код мушкараца и митохондријална ДНК (увек мајчинска) за означавање „мајчине стране“;
• информације о полним разликама на мапи рекомбинације браће и сестара како би се означили региони као мајчински или очевски;
• интерхромозомско „фазирање“ кроз регионе које деле са рођацима првог/другог смера у биобанци.

На овај начин, били су у могућности да утврде родитељско порекло алела за 109.385 учесника британске биобанке – без иједног родитељског генотипа. Затим су верификовали налазе у естонској биобанци (до 85.050 људи) и норвешкој МоБа кохорти (42.346 деце са родитељима).

Шта си тачно тражио/тражила?

Тим је спровео два велика скенирања генома:

1. 59 сложених особина (висина, индекс телесне масе, дијабетес типа 2, липиди у крви итд.) - упоређујући колико је свака варијанта јача ако је наслеђена од мајке у односу на оца.
2. >14.000 pQTL - генетски утицаји на ниво протеина у крви.

Циљ: пронаћи подручја где „мамине“ и „татине“ копије производе различите ефекте, чак и супротне.

Кључни резултати

• Више од 30 робусних POE сигнала пронађено је у различитим особинама и протеинима, са значајним уделом у расту/IGF-1 и метаболизму (нпр. дијабетес типа 2 и триглицериди). На више од трећине локуса, ефекти „мајчиних“ и „очевих“ алела били су у супротним смеровима, баш као што је предвиђено хипотезом о конфликту.
• Валидација је била импресивна: ≈87% тестираних асоцијација је потврђено у независним кохортама.
• Приступ без родитеља се примењује на биобанке: повећао је узорак британске биобанке на ~109.000 људи и, када се комбинује са репликацијама, дао је анализу до 236.781 учесника.

Шта ово значи у пракси?

• Медицинска генетика. За бројне особине, предвиђања из полигенских модела могу се побољшати узимањем у обзир од кога је алел наслеђен. Замислите две особе са идентичним варијантама, али једна је добила „ризик“ од мајке, а друга од оца. Њихови стварни ризици могу се разликовати, посебно за метаболичке фенотипове.
• Развојна биологија. У стварним подацима код људи видимо потпис дугогодишњег еволутивног „ценкања“ између родитељских стратегија: раст, енергија, резерве. Ово није само „уџбенички“ импринтинг; неки ПОЕ настају изван класичних импринтираних кластера, што указује на додатне механизме (регулација у трансу, утицаји околине, родитељско васпитање).
• Биобанке и епидемиологија. Појавили су се алати за учење POE у великим скуповима података где породични генотипови нису доступни. Ово отвара пут за поновну процену познатих GWAS сигнала из угла мајчиних/очевих ефеката.

Важна одрицања одговорности

• Иако се део ПОЕ објашњава импринтингом, не сав - могући су и канали средине (родитељска брига, интраутерини фактори). Тешко их је потпуно раздвојити чак и новим методама.
• Ефекти, као и код конвенционалних GWAS-ова, су мале величине: то су потези у полигенској слици, а не „промене судбине“.
• Метода захтева квалитетно фазирање и довољан број рођака у бази података; у популацијама где су биобанке мање, „обележавање“ родитеља може бити теже.

Шта је следеће?

Интегрисати POE у полигене ризике за специфичне болести (дијабетес типа 2, дислипидемије) и тестирати да ли ово побољшава стратификацију ризика у клиници. 2) Корелирати POE локусе са ткивно специфичним импринтингом, метилацијом и мапама експресије како би се разумео механизам. 3) Проширити приступ на разноврсније популације где су обрасци сродности и фреквенције алела различити.

Закључак

Овај рад убедљиво показује да у људској генетици није важан само скуп алела, већ и одакле потичу. За бројне кључне особине, од висине до метаболизма липида, родитељско порекло заиста мења једначину. А сада имамо огроман начин да ово објаснимо — чак и када се генотипови родитеља нигде не могу пронаћи.