Како никотинамид и зелени чај „покрећу“ самочишћење код Алцхајмерове болести

Научници из Института ГероСајенс (РА Сантана, Џ. М. Меквирт, Г. Џ. Бруер и колеге) открили су да недостатак гванозин трифосфата (ГТП) у старећим неуронима омета уклањање токсичних β-амилоидних плакова, а комбинација никотинамида и полифенола ЕГЦГ из зеленог чаја обнавља залихе ГТП-а, „ресетује“ ендоцитозу и аутофагију и штити ћелије од смрти. Студија је објављена у часопису ГероСајенс.

Зашто је ово важно?

Код Алцхајмерове болести (АБ), агрегати β-амилоида (Aβ) се акумулирају у мозгу, ометајући синапсе и доводећи до смрти неурона. До сада је већина терапијских напора била усмерена на директно уништавање Aβ или заштиту неурона од његових повезаних токсичних ефеката. Нови рад отвара алтернативни пут: подешавање енергетског биланса неурона како би се обновила њихова способност самоочишћавања.

Недостатак ГТП-а инхибира клиренс

• Улога ГТП-а: Поред АТП-а, ГТП је неопходан за функцију ГТП-активних ГТПаза (нпр. Rab7, Arl8b) које регулишу интрацелуларни транспорт и фаго-/ендоцитозу.
• Промене повезане са старењем: Са старењем и у трансгеном моделу миша 3×Tg-AD, залихе слободног GTP-а у неуронима хипокампуса опадају, што нарушава функцију Rab7 и Arl8b и блокира аутофагични флукс.

Лабораторијска истраживања

1. GEVAL сензор: Користећи генетски програмиран GEVAL сензор, истраживачи су мерили нивое GTP/GDP у живим неуронима у реалном времену. У старим ћелијама, однос GTP/GDP је био 40–50% нижи него у младим ћелијама.

2. Модулација фаго- и ендоцитозе:

   • Рапамицин (стимулатор аутофагије) је неочекивано додатно смањио ГТП, погоршавајући енергетску кризу и убрзавајући ћелијску смрт.

   • Бафиломицин (инхибитор лизозомске фузије) је повећао ГТП, али је блокирао клиренс, што је такође оштетило неуроне.

3. Повратак младости уз помоћ молекула:

• Инкубација старијих неурона током 16 сати са 2 mM никотинамида (прекурсор NAD⁺) и 2 µM EGCG из зеленог чаја вратила је нивое GTP на ниво младих ћелија.
• Ово је резултирало активацијом Rab7-посредоване ендоцитозе и Arl8b-зависне аутофагије, што је резултирало:
  • Значајно уклањање интрацелуларних Aβ агрегата,
  • Побољшање преживљавања неурона за 30–40%,
  • Смањење маркера оксидативног стреса (нитрација протеина).

Цитати аутора

„Показали смо да недостатак ГТП-а у неуронима повезан са старењем није неповратан део старења, већ лечива мета. Његова рестаурација буквално 'поново покреће' фагоцитозу и ендоцитозу, омогућавајући ћелијама да се саме реше токсина“, коментарише вођа студије др Рикардо Сантана.

„ЕГЦГ и никотинамид се већ користе у клиници и сада је јасно како њихова комбинација може директно утицати на неуронску протеостазу и потенцијално успорити или чак обрнути прогресију Алцхајмерове болести“, додаје коаутор професор Џејмс Меквирт.

Аутори посебно истичу три кључне тачке:

1. Недостатак ГТП-а као реверзибилна мета
   „Ране фазе Алцхајмерове болести изгледа карактерише функционални дефицит ГТП енергије, а не потпуна неуронска смрт“, примећује др Рикардо Сантана. „Обнављањем ГТП-а, у суштини 'ресетујемо' механизме самочишћења ћелија и дајемо неуронима шансу да преживе.“

2. Синергија никотинамида и ЕГЦГ
   „Никотинамид је укључен у регенерацију НАД⁺ и индиректно подржава биосинтезу ГТП-а, док ЕГЦГ активира антиоксидативне путеве путем Нрф2“, објашњава проф. Џејмс Меквирт. „Њихова комбинација је имала изненађујуће снажан ефекат на обнављање аутофагије и ендоцитозе.“

3. Брз пут до клинике
   „Обе компоненте су већ у клиничкој употреби и имају повољан безбедносни профил“, додаје др Грант Бруер. „Ово отвара реалну могућност тестирања код пацијената са раним симптомима како бисмо потврдили наше прелиминарне налазе и брзо прешли на терапију.“

Перспективе за клиничку примену

• Доступни састојци: Никотинамид и ЕГЦГ су наведени као безбедни адитиви за храну, што олакшава прелазак на клиничка испитивања.
• Програм испитивања: Научници планирају пилот студије код пацијената у раним фазама Алцхајмерове болести како би проценили дозу, трајање лечења и подношљивост.
• Нови терапеутски циљеви: Обнављање неуронске ГТП енергије може допунити постојеће приступе усмерене на патологију Аβ и тау, стварајући свеобухватне стратегије лечења.

Закључак: Ова студија идентификује недостатак ГТП-енергије као кључни реверзибилни узрок акумулације токсичних протеина и предлаже молекуларни „кључ“ - комбинацију никотинамида и ЕГЦГ - за обнављање неуронског самочишћења и заштиту од неуродегенерације.