Радиотерапија помаже у превазилажењу отпорности на имунотерапију код неких врста рака

Активирањем имуног система, радиотерапија чини одређене туморе који су отпорни на имунотерапију подложним лечењу, што доводи до позитивних исхода за пацијенте, према новој студији коју су водили научници са Института Блумберг-Кимел за имунолошку онкологију у Центру за рак Џонс Хопкинс Кимел и Холандског института за рак.

У студији објављеној у часопису Nature Cancer, научници су детаљно испитали молекуларну биологију неситноћелијског рака плућа како би открили шта се дешава на ћелијском и молекуларном нивоу током времена када се рак лечи радиотерапијом праћеном имунотерапијом или само имунотерапијом.

Открили су да радиотерапија у комбинацији са имунотерапијом изазива системски антитуморски имуни одговор код рака плућа који обично не реагује на имунотерапију. Комбинована терапија је такође показала побољшани клинички одговор код пацијената чији су тумори показивали знаке отпорности на имунотерапију.

Клинички, резултати указују да радиотерапија може помоћи у превазилажењу отпорности на имунотерапију код неких пацијената.

„За подскуп карцинома плућа где обично не очекујемо терапијски одговор, радиотерапија може бити посебно ефикасна у помагању да се заобиђе примарна резистенција на имунотерапију; ово се може односити и на стечену резистенцију“, рекао је виши аутор студије Валсамо („Елса“) Анагносту, др мед., кодиректор Програма за туморе горњег зрачног и дигестивног тракта, директор Биоархива торакалне онкологије, шеф Групе за аналитику прецизне онкологије, кодиректор Панела за молекуларну онкологију и кодиректор Центра за прецизну медицину код рака плућа Универзитета Џонс Хопкинс.

Научници су дуго покушавали да боље разумеју зашто неки тумори постају отпорни на имунотерапију - стратегију лечења која користи сопствени имуни систем тела за борбу против ћелија рака - и како прекинути тај отпор.

Радиотерапија је предложена као могући начин за изазивање системског имуног одговора кроз јединствени феномен који се назива апскопални ефекат.

Зрачење примарног места тумора обично убија туморске ћелије и ослобађа њихов садржај у локално микроокружење. Понекад имуни систем препознаје овај садржај, „научи“ молекуларни отисак тумора, а затим активира имуне ћелије у целом телу да нападају ћелије рака у другим деловима тумора који нису били мета зрачења, укључујући и оне удаљене од примарног места.

Због овог ефекта, радиотерапија би потенцијално могла побољшати ефикасност имунотерапије против рака чак и у подручјима која нису озрачена. Међутим, мало се зна о молекуларној биологији апскопалног ефекта или о томе како предвидети када и код којих пацијената ће се он појавити.

Да би проучиле овај феномен, Анагносту и њене колеге су добиле узорке од пацијената оболелих од рака плућа у различитим временима током њиховог лечења и са различитих места у телу, не само из примарног тумора.

Сарађивали су са Вилемијеном Тиленом и Полом Баасом из Холандског института за рак, који су спроводили клиничко испитивање фазе II у којем су испитивани ефекти радиотерапије праћене имунотерапијом, тачније инхибитором ПД-1 пембролизумабом.

Уз помоћ Тилена и Бааса, Анагностуов тим је анализирао 293 узорка крви и тумора од 72 пацијента, узетих на почетку и три до шест недеља након почетка лечења. Пацијенти у контролној групи су примали само имунотерапију, док је експериментална група примала радиотерапију праћену имунотерапијом.

Тим је затим извршио мулти-омичке анализе на узорцима - то јест, комбиновали су разне „-омичке“ алате, укључујући геномику, транскриптомику и разне ћелијске тестове, како би дубински окарактерисали шта се дешава са имуним системом системски и у локалном микроокружењу тумора који нису били директно изложени зрачењу.

Тим се посебно фокусирао на имунолошки „хладне“ туморе – туморе који обично не реагују на имунотерапију. Ови тумори се могу идентификовати одређеним биомаркерима: ниским мутационим оптерећењем, недостатком експресије PD-L1 протеина или присуством мутација у Wnt сигналном путу.

Након зрачења и имунотерапије, тим је открио да су „хладни“ тумори, они далеко од места зрачења, доживели значајну реорганизацију туморског микроокружења. Анагносту ово описује као „загревање“ тумора - прелазак са ниске или одсутне имунолошке активности на упаљена подручја са израженом имунолошком активношћу, укључујући ширење нових и већ постојећих популација Т ћелија.

„Наши резултати истичу како зрачење може побољшати системски антитуморски имуни одговор код рака плућа који вероватно не би реаговао само на имунотерапију“, рекао је водећи аутор студије Џастин Хуанг, који је водио мултиомичке анализе.

„Наш рад истиче вредност међународне и интердисциплинарне сарадње у преношењу знања о биологији рака на клинички ниво.“ Хуанг је награђен наградом Пол Ерлих за истраживање 2025. године као признање за револуционарна открића младих истраживача и њихових ментора на Медицинском факултету Универзитета Џонс Хопкинс.

У сарадњи са др Кели Смит, ванредним професором онкологије у Кимел центру за рак и истраживачем у Блумберг-Кимел институту за имунолошку онкологију, Анагностуов тим се фокусирао на пацијенте који су постигли дугорочно преживљавање комбинованим зрачењем и имунотерапијом и спровели су функционални тест како би видели шта Т ћелије ових пацијената раде у телу.

У ћелијским културама, потврдили су да су се Т ћелије шириле код пацијената који су примали зрачење, а имунотерапија је заиста препознала специфичне неоантигене повезане са мутацијама у туморима пацијената.

Коначно, праћењем исхода пацијената у клиничком испитивању, тим је приметио да су пацијенти са имунолошки хладним туморима који су „загрејани“ радиотерапијом имали боље исходе лечења од оних који нису примали радиотерапију.

„Ово је било невероватно узбудљиво и заиста је крунисало цео процес“, каже Анагносту. „Не само да смо документовали апскопални ефекат, већ смо и повезали имуни одговор са клиничким исходима код тумора за које се обично не очекује да реагују на имунотерапију.“

Користећи узорке из истих кохорти пацијената, тим сада ради на мапирању одговора организма на имунотерапију детекцијом циркулишуће туморске ДНК (ctDNA) у крви. Рад је представљен 28. априла на годишњем састанку Америчког удружења за истраживање рака у Чикагу.