Мајчинска микробиота програмира развој стресног чвора код будућег потомства

Рад објављен у часопису „Хормони и понашање“ показује да цревна микробиота поставља параметре за развој паравентрикуларног језгра хипоталамуса (ПВН), кључног центра за одговор на стрес. Мишеви узгајани без микроба (без клица, ГФ) имали су мање ћелија у ПВН и у неонаталном периоду и у одраслом добу, без промене запремине језгра (тј. смањује се густина ћелија). Унакрсно храњење је показало да је ефекат програмиран чак и пре рођења, путем мајчине микробиоте.

Позадина

Шта је ПВН и зашто је важно?
Паравентрикуларно једро хипоталамуса (ПВН) је „чвориште“ стресног система: његови ЦРХ неурони покрећу хипоталамус-хипофизно-надбубрежну (ХПА) осу и утичу на понашање, мотивацију, равнотежу воде и соли и енергетски метаболизам. Стога, било какве промене у ћелијском саставу ПВН потенцијално мењају реактивност на стрес и хомеостазу.

Микробиота и оса стреса: класични подаци
Чак и у „класичним“ експериментима, показано је да је код мишева узгајаних без клица (germ-free, GF), одговор на стрес ХПА осе хиперреактиван; колонизација „пријатељским“ бактеријама (нпр. Bifidobacterium) делимично нормализује овај фенотип. Ово је био први директан показатељ да цревни микроби „подешавају“ неуроендокрини систем стреса.

Мајчин микробиот и пренатални развој мозга
Касније је откривено да ефекат почиње пре рођења: смањење микробиоте код трудних женки (антибиотици/GF) ремети експресију гена аксоногенезе у ембриону и формирање таламокортикалних путева; вероватни медијатори су микробно модулисани метаболити који сигнализирају мозгу у развоју. Ово је документовано у радовима на нивоу Nature.

Неуроимуни „мењач“: микроглија.
Цревни микроби покрећу сазревање и функцију микроглије, главних баштована мозга у развоју који регулишу апоптозу/синаптичко орезивање и инфламаторне одговоре. У одсуству микробиоте, микроглија је незрела и функционално неисправна; обнављање микробне заједнице делимично спасава фенотип. Ово пружа механизам којим периферна микробиота може да преповеже неуронска кола.

Зашто је фокус на PVN сада?
PVN је врх HPA и такође је чвор осетљив на ране стресоре и нутритивне сигнале. Појавили су се докази да активност PVN^CRH неурона не само да покреће одговор кортизола већ и утиче на понашање/мотивацију; стога, промене у ћелијској архитектури PVN могу имати дугорочне последице по отпорност на стрес.

Шта је недостајало пре садашњег рада
Било је познато да (а) микробиота „окреће“ ХПА осу и (б) мајчина микробиота програмира неуроразвојне путање. Али постојала је празнина: да ли постоји анатомски траг овога посебно у ПВН — да ли се број/густина ћелија мења и када је отворен „прозор осетљивости“ (пре или после рођења)? Рад у часопису „Хормони и понашање“ попуњава ову празнину: у одсуству микробиоте, мишеви имају смањење броја ПВН ћелија код новорођенчади и одраслих без промене запремине једра, а унакрсно храњење показује да програмирање почиње пренатално.

Импликације и следећа миља
Ако мајчина микробиота одређује густину ћелија PVN у материци, онда модификатори микробиоте (мајчина исхрана, антибиотици, инфекције, пробиотици/постбиотици) могу утицати на „подешавање“ осе стреса код потомства. Даљи рад ће захтевати: профиле PVN појединачних ћелија (који неурони - CRH/AVP/OT - су погођени), тестове функције HPA и фенотипова понашања код одраслих и тестирање улоге специфичних метаболита (нпр. масних киселина кратког ланца) као сигналних молекула између црева и мозга у развоју.

Како је ово тестирано?

Аутори су упоредили потомство нормалних (колонизованих) мишева (CC) и стерилних (GF) мишева, а такође су користили унакрсно храњење одмах након рођења:

• CC → CC (контрола),
• ГФ → ГФ (стерилне мајке и стерилни младунци),
• ГФ → ЦЦ (стерилни младунци трансплантирани нормалним мајкама).

Седмог дана живота, мишеви GF → GF и GF → CC имали су мањи број ћелија у PVN него мишеви CC → CC, при чему је запремина PVN остала иста — отуда и смањење густине ћелија. Други експеримент код одраслих GF мишева такође је потврдио смањење броја ћелија у PVN (при чему је запремина остала иста). Постоје два закључка: 1) повећана ћелијска смрт код новорођенчади GF оставља трајни траг; 2) пошто трансплантација „микробним“ мајкама на дан рођења није исправила недостатак, мајчина микробиота већ у материци одређује развојну путању. Додатно је примећено да статус микробиоте и пол утичу на укупну величину предњег мозга (већи код GF мишева; већи код женки), без икакве интеракције фактора.

Зашто је ово важно?

ПВН је нодална структура која покреће осу одговора на стрес (ХПА) и укључена је у регулацију аутономних функција, равнотежу воде и соли и исхрану. Ако мајчина микробиота „уврне“ број неурона у ПВН пре рођења, то додаје директну анатомску везу растућем ланцу „микробиота-мозак“ и помаже у објашњењу зашто рани фактори (исхрана, антибиотици, порођај) имају тако значајан утицај на отпорност на стрес и понашање касније у животу. Резултат се логички уклапа са претходним запажањима о утицају микробиоте на перинаталну смрт неурона и микроглије.

Шта ово не доказује (ограничења)

• Ово је модел на мишу: пренос на људе захтева опрез.
• Промена „броја ћелија“ не указује директно на то који су неурони погођени (нпр. CRH неурони PVN-а) или како се функција мења (хормони стреса, понашање).
• Механизам остаје отворен: да ли су то микробни метаболити (масне киселине кратког ланца, итд.), имуни сигнали или интеракције са глијом? Потребни су циљани експерименти. (Прегледана литература указује на оба пута.)

Шта је следеће?

• Транскриптоми једноћелијског ПВН након манипулација микробиотом (укључујући селективно спасавање метаболита) и функционални тестови ХПА осе.
• Тестирање у којој мери је „прозор осетљивости“ ограничен на интраутерини период и рано постнатално време.
• Однос између анатомских промена и фенотипова понашања код одраслих (реактивност на стрес, исхрана, сан) - и да ли се оне могу касније „поправити“.

Извор: Хормони и понашање, Епуб 21. април 2025; Штампано издање јун 2025. (том 172, чланак 105742). Аутори: YC Milligan et al., Институт за неуронауке Државног универзитета Џорџије. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742