Нове публикације
Мембрански холестерол: нова мета код колоректалног карцинома
Последње прегледано: 09.08.2025
Сви иЛиве садржаји су медицински прегледани или проверени како би се осигурала што већа тачност.
Имамо стриктне смјернице за набавку и само линкамо на угледне медијске странице, академске истраживачке институције и, кад год је то могуће, медицински прегледане студије. Имајте на уму да су бројеви у заградама ([1], [2], итд.) Везе које се могу кликнути на ове студије.
Ако сматрате да је било који од наших садржаја нетачан, застарио или на неки други начин упитан, одаберите га и притисните Цтрл + Ентер.
Колоректални карцином (КРК) је често повезан са мутацијама у гену супресора APC, што доводи до неконтролисане активације Wnt сигнализације и раста тумора. У новом прегледу у часопису Trends in Pharmacological Sciences, Чо и сарадници детаљно описују како дефекти APC доводе до акумулације слободног холестерола на ћелијској мембрани, што, мењајући физичко-хемијске особине липидног двослоја, појачава Wnt сигнализацију путем кључног медијатора Dishevelled (Dvl) и транскриптора β-катенина.
Шта се дешава на нивоу мембране?
Регулација холестерола помоћу APC-а
Нормални АПК је укључен у ендоцитозу и коришћење мембранског холестерола, одржавајући његов оптимални ниво.
Када APC мутира, ова контрола је поремећена и вишак слободног холестерола се накупља у деловима мембране.
Заптивање мембране и локализација Dvl-а
Повећани удео холестерола чини мембрану чвршћом и подстиче груписање микродомена где се налазе места везивања Wnt рецептора.
Dvl, централни адаптер у Wnt путањи, чврсто се повезује са овим доменима, што побољшава његову сигнализацију β-катенину.
Активирана трансдукција
Дуготрајна активација Dvl повећава нивое цитосолног β-катенина, његову транслокацију у једро и покретање пролиферативне транскрипције, што стимулише раст и преживљавање ћелија рака.
Експериментални докази и терапијске стратегије
- Органоиди и ћелијске линије: Када су третирани специфичним лигандима који продају холестерол или стабилизаторима мембрана, приметили смо смањење Dvl кластеровања, пад активности β-катенина и инхибицију раста CRC органоида.
- Модели на мишевима: Системска или локална примена лекова који истискују холестерол из мембранских микродомена резултирала је успоравањем прогресије тумора за 40–60% без значајне токсичности за нормална ткива.
Предности новог приступа
Уместо директног циљања на β-катенин
, популарни, али тешко доступни интрацелуларни онкопротеини замењују се мембранским холестеролом, лакше доступном метом.Висока селективност
- због локалне испоруке (хидрогели, липозоми), могуће је ограничити дејство лекова у подручју тумора, избегавајући системске ефекте.Репозиционирање
- Многа једињења слична статинима и једињења која стабилизују мембрану су већ одобрена за друге индикације и могу се брзо тестирати у клиници за колоректални карцином.
Цитати аутора
„Губитак АПЦ-а није само молекуларна грешка из детињства у вези са Wnt путањом, већ и мембрански феномен: вишак слободног холестерола поставља крутост липидног двослоја и појачава локалну активацију Dvl-а“, објашњава А. Еразо-Оливерас, виши аутор прегледа.
„Циљање мембранског холестерола отвара нови пут за прецизну терапију колоректалног карцинома: много је лакше ометати састав мембране него тражити језгро β-катенина“, додаје В. Чо.
Следећи кораци
- Клиничка испитивања: фаза I/II за модулаторе холестерола у комбинацији са хемотерапијом и имунотерапијом.
- Индивидуализација лечења: стратификација пацијената према мутацији APC и статусу мембранског холестерола за максималну корист.
- Праћење безбедности: проучавање ефеката дугорочне модулације холестерола на функције других ткива.
Ово откриће не само да објашњава нови механистички аспект активације Wnt-а код колоректалног карцинома, већ и отвара пут „мембранској терапији“ где холестерол постаје Ахилова пета тумора.