Не нове мутације, већ јачање старих: Како егзогени канцерогени убрзавају рак

Научници са Универзитета у Минесоти и Националног института за рак (НЦИ) објавили су свеобухватну анализу у часопису „Cell Reports“ која показује да излагање уобичајеним канцерогенима не генерише јединствене мутационе потписе, већ побољшава постојеће ендогене процесе акумулације мутација, као што су деаминација повезана са старењем и активност АПОБЕЦ-а.

Зашто је ово важно?

До сада се веровало да сваки канцероген оставља свој мутациони „отисак прста“ у ДНК, омогућавајући праћење његовог доприноса развоју тумора. Овај рад нуди другачији поглед: многи загађивачи животне средине и хемијски агенси, уместо да стварају нове „потписе“, само убрзавају позадинске механизме који већ делују у људским ћелијама.

Подаци и методологија

• Узорци: Преко 1.200 тумора плућа, јетре и коже од пацијената са документованим егзогеним излагањима:
  • Пушење (бензопирен и други полиарахилни аромофилни једињења)
  • Професионални контакт са пластиком (фосген)
  • Висок ниво загађења ваздуха (честице ПМ2,5)
• Секвенцирање: Дубинско секвенцирање егзома (>200×) за поуздано откривање нискофреквентних соматских мутација.
• Анализа сигнатура: деконволуција мутационих спектара узимајући у обзир 60 канонских COSMIC сигнатура (SBS1–SBS60), као и процена активности репликативног стреса и оксидативног оштећења.

Кључни налази

1. Нису пронађени нови потписи егзогених агенаса. Ни бензопирен, ни фосген, ни фине честице нису повезане са појавом јединствених мутационих профила.

2. Појачање позадинских процеса. Уместо тога, у свим групама је пронађено повећање доприноса три ендогена потписа чак и до 2 пута:

   • SBS1 је спонтана деаминација 5-метилцитозина у тимин која се акумулира са годинама.

   • SBS5 је сатни потпис старења са непознатим биохемијским механизмом.

   • АПОБЕК (СБС2/СБС13) - уређивање цитозина посредовано породицом ензима АПОБЕК.

3. Доза-одговор: Код пацијената са дужим и интензивнијим излагањем (више од 20 година пушења или дугогодишњи рад у погонима за производњу пластике), допринос ових сигнатура се линеарно повећавао (коефицијент корелације r = 0,68, p < 0,001).

4. Имуни контекст: Повећана активност APOBEC-а повезана је са појавом нових неоантигена и повећаном инфилтрацијом цитотоксичних CD8⁺ Т ћелија, што може повећати осетљивост тумора на имунотерапију.

Тумачење резултата

„Наше истраживање мења парадигму: канцерогени делују не стварајући егзогене мутације, већ убрзавајући постојеће мутационе 'механизме' у ћелијама“, објашњава др Менди Смит (NCI). Према њеним речима, ово отвара нове перспективе за превенцију и терапију – морамо тежити не само да смањимо директно оптерећење које оштећује ДНК, већ и да успоримо позадинске процесе мутација повезане са старењем и стресом.

Клинички и епидемиолошки налази

• Превенција. Повећање позадинских мутација значи да је важно не само заштитити се од одређеног агенса, већ и смањити ћелијски стрес уопште – антиоксидативна терапија, корекција начина живота, минимизирање хроничне упале.
• Биомаркер изложености: Ниво доприноса SBS1/SBS5/APOBEC може се користити за процену укупног „мутационог оптерећења“ и историје изложености токсинима.
• Терапеутске мете: инхибитори APOBEC-а или лекови који стабилизују метилацију ДНК могу успорити акумулацију мутација и појачати ефекат имунотерапије.

Перспективе за даља истраживања

• Генерација ин витро: проучавање како различити канцерогени модулирају експресију гена APOBEC и активност ћелијске дехидрогеназе.
• Клиничке кохорте: валидација мутационих акцелератора у популацијама са различитим нивоима загађења ваздуха, исхране и историје пушења.
• Комбиноване интервенције: развој стратегија које комбинују смањење изложености, антиоксидативну заштиту и модулацију активних мутационих потписа.

У дискусији, аутори истичу следеће кључне тачке:

• Преиспитивање мутационих отисака прстију
  „Наши подаци показују да уместо откривања 'нових' мутационих потписа од егзогених агенаса, канцерогени у суштини убрзавају већ постојеће позадинске процесе акумулације мутација“, напомиње др Менди Смит (NCI).

• Утицај на превенцију и терапију
  „То значи да поред смањења изложености токсинима, морамо развити приступе за успоравање ендогених мутационих механизама – на пример, путем антиоксидативне заштите или инхибитора АПОБЕЦ-а“, додаје коаутор проф. Џон Едвардс (Универзитет у Минесоти).

• Имунолошке перспективе
  „Повећана активност APOBEC-а доводи до појаве нових неоантигена и повећане инфилтрације CD8⁺ Т ћелија, што може учинити ове туморе осетљивијим на имунотерапију“, рекла је др Сара Ли из NCI-ја.

Ова студија показује да методе секвенцирања и анализе мутационих потписа постају моћан алат за разумевање не само наследне генетике већ и утицаја околине на убрзање ендогених мутационих процеса, што отвара нове правце у борби против рака.