Нова молекуларна технологија циља туморе и „утишава“ два тешко лечива онкогена

Истраживачи са Универзитета Северне Каролине, Центра за свеобухватно лечење рака Линебергер, развили су молекул „два у једном“ који може истовремено да онеспособи два изузетно тешко циљана гена рака, KRAS и MYC, и директно да испоручи лекове туморима који експресују ове гене. Овај напредак је посебно обећавајући за лечење историјски тешко лечивих карцинома.

Нова технологија укључује јединствени састав молекула инверзне РНК интерференције (РНКи) који су показали изузетну способност да ко-утишају мутирани KRAS и прекомерно експресовани MYC. РНК интерференција је ћелијски процес у којем мале интерферирајуће РНК (сиРНК) селективно искључују, или „утишавају“, мутиране гене. Ко-утишавање је резултирало побољшањем инхибиције одрживости ћелија рака и до 40 пута у поређењу са коришћењем појединачних сиРНК.

Лабораторијски резултати објављени су у часопису Journal of Clinical Investigation.

„Циљање два онкогена истовремено је слично нападу на две Ахилове пете рака, што има огроман потенцијал“, рекао је др Чад В. Пекот, аутор рада и професор медицине на Медицинском факултету Универзитета Северне Каролине. „Наш инверзни молекул представља доказ концепта двоструког утишавања KRAS и MYC код рака и представља иновативну молекуларну стратегију за ко-циљање не само ова два гена, већ било која два гена по вашем избору, што носи велики потенцијал.“

Мутирани KRAS и MYC могу заједно промовисати и одржавати агресивну прогресију тумора кроз вишеструке механизме, укључујући стимулацију упале, активацију путева преживљавања ћелија рака и сузбијање ћелијске смрти.

KRAS мутације су присутне у скоро 25% свих малигнитета код људи и честе су код неких од најчешћих карцинома. MYC се такође сматра кључним онкогеном и дисфункционалан је код приближно 50–70% карцинома. Неколико студија је показало да инактивација MYC значајно сузбија прогресију тумора, што га чини веома атрактивном терапијском метом.

„MYC изгледа готово једнако важан као KRAS, али не постоје успешни лекови који циљају MYC“, рекао је Пекот, ко-руководилац програма за терапију рака Lineberger и директор Центра за откривање РНК на Универзитету Северне Каролине. „Наша студија је једна од првих која дубински карактерише терапеутске импликације истовременог циљања оба гена. Такође смо створили први молекул 'два у једном' који може да утиша и KRAS и MYC.“

Пошто се већина карцинома ослања на више генетских мутација, или покретача, да би преживела, ова технологија је посебно вредна за истовремено циљање два кључна покретача. Има посебан потенцијал када су обе мете, попут MYC и KRAS, кључне за способност ћелије рака да преживи, али их је историјски било тешко циљати лековима. Пекот је приметио да јединствене карактеристике дизајна омогућавају да се већ размишља о истовременом утишавању три мете. „Могућности су бескрајне“, каже он.

Ово откриће се надовезује на сродни резултат из Пекотове лабораторије, објављен у јуну у часопису Cancer Cell, који је описао механизам за усмеравање лека на специфичну варијанту KRAS-а, познату као KRAS G12V. Сада су Пекот и његове колеге развили молекул RNAi који може да сузбије све KRAS мутације пронађене код рака.

Иако је овај шири приступ мање специфичан од претходне методе усмерене на KRAS G12V, он има потенцијал да лечи много већу групу пацијената, укључујући оне са најчешћим KRAS мутацијама које се налазе код рака плућа, дебелог црева и панкреаса. Заједно, ови карциноми ће чинити скоро пола милиона нових случајева у САД ове године, према Америчком друштву за борбу против рака.

„Све у свему, ово је још један одличан пример развоја РНК терапије на Универзитету Северне Каролине преко Центра за откривање РНК“, рекао је Пекот. „Овај напредак би могао да донесе праву наду пацијентима са карциномима повезаним са KRAS-ом.“