Нови генетски механизми могу пружити терапеутске мете против глиома

Истраживање из лабораторије др Схи-Иуан Цхенг, професора на Одељењу за неуро-онкологију Кен и Рутх Давеи на Одељењу за неурологију, идентификовало је нове механизме који леже у основи алтернативних догађаја спајања РНК у ћелијама тумора глиома који могу послужити као нове терапијске мете. Резултати студије објављени су у Јоурнал оф Цлиницал Инвестигатион.

„Пронашли смо другачији начин лечења глиома кроз сочиво алтернативног спајања и открили нове мете које нису раније идентификоване, али су важне за малигнитет глиома," рекао је Ксиао Сонг, МД, ПхД, ванредни професор неурологије и главни аутор студије.

Глиоми су најчешћи тип примарног тумора мозга код одраслих и потичу од глијалних ћелија, које се налазе у централном нервном систему и подржавају оближње неуроне. Глиоми су веома отпорни на стандардне третмане, укључујући зрачење и хемотерапију, због генетске и епигенетске хетерогености тумора, што наглашава потребу за проналажењем нових терапијских циљева.

Претходне студије Цхенг лабораторије, објављене у Истраживању рака, показале су да је важан фактор спајања СРСФ3 значајно повишен код глиома у поређењу са нормалним мозгом и да је регулисан СРСФ3 Спајање РНК подстиче раст и напредовање глиома утичући на вишеструке ћелијске процесе у туморским ћелијама.

Спајање РНК је процес који укључује уклањање интрона (некодирајућих региона РНК) и спајање егзона (кодирајућих региона) да би се формирао зрели молекул иРНК који подржава експресију гена у ћелији.

У овој студији, научници су одлучили да идентификују промене у алтернативном спајању у ћелијама тумора глиома, механизме који леже у основи ових промена и одреде њихов потенцијал као терапеутске мете.

Користећи рачунарске методе и технологије секвенцирања РНК, истраживачи су испитали промене спајања у ћелијама тумора глиома из узорака пацијената. Да би потврдили ове промене, користили су ЦРИСПР технологије за уређивање гена да уведу различите мутације покретача глиома у моделе глиома изазване људским плурипотентним матичним ћелијама (иПСЦ).

Открили су да су ове промене у спајању појачане варијантом рецептора ИИИ епидермалног фактора раста (ЕГФРИИИ), за који се зна да је прекомерно изражен у многим туморима, укључујући глиоме, и инхибиран мутацијом гена ИДХ1.

Истраживачи су потврдили функцију два догађаја спајања РНК који стварају различите изоформе протеина са различитим секвенцама аминокиселина.

"Само једна од ових изоформа може да подстакне раст тумора, за разлику од друге изоформе, која се нормално експримује у нормалном мозгу. Тумори користе овај механизам да селективно експримирају изоформу која промовише тумор у односу на нормалну изоформу мозга", Сонг рекао је.

Тим је затим анализирао узводне протеине који се везују за РНК и открио да ген ПТБП1 регулише спајање РНК који промовише тумор у ћелијама глиома. Користећи ортотопски имунодефицијентни мишји модел глиома, истраживачи су циљали ПТБП1 са антисенс олигонуклеотидном (АСО) терапијом, која је на крају потиснула раст тумора.

„Наши подаци истичу улогу алтернативног спајања РНК у утицају на малигнитет и хетерогеност глиома и његов потенцијал као терапијске рањивости за лечење одраслих глиома“, написали су аутори студије.

Истраживачи следеће планирају да истраже потенцијал циљања ПТБП1 да изазове антитуморски имуни одговор, рекао је Сонг.

"Користећи дуго читану РНА-сек анализу, открили смо да циљање ПТБП1 у ћелијама глиома резултира производњом многих алтернативно спојених транскрипата који су одсутни у нормалним ткивима. Стога је наш следећи пројекат да сазнамо да ли ова изоформа може генеришу неке антигене." тако да имуни систем може боље да препозна тумор", рекао је Сонг.

Сонг је такође додала да је њен тим заинтересован за анализу промена спајања нетуморских ћелија код пацијената са глиомом, као што су имуне ћелије.

"Већ знамо да је спајање веома важно за регулисање функције у ћелији, тако да не само да треба да регулише малигнитет тумора, већ може да регулише и функцију имуних ћелија како би се утврдило да ли оне могу ефикасно да убију рак. Тако да смо ми такође раде неке биоинформатичке анализе у имуним ћелијама инфилтрираним тумором да би се утврдило да ли постоји промена у спајању након што се имунска ћелија инфилтрира у тумор.

„Наш циљ је да утврдимо улогу алтернативног спајања у обликовању имуносупресивног туморског микроокружења и идентификујемо потенцијалне циљеве за побољшање ефикасности имунотерапије код глиома“, рекао је Сонг.