PSAT1 генска терапија: Пробој у регенерацији миокарда након акутног инфаркта

Научници са RIKEN-а (Јапан), Универзитета у Кјоту и Универзитета Станфорд откривају моћан протокол регенерације срца у Тераностици: једнократна испорука PSAT1-модификоване РНК (modRNA) или AAV вектора са геном фосфосерин аминотрансферазе 1 (PSAT1) у инфарктно подручје срца активира ендогену синтезу серина, што доводи до пролиферације кардиомиоцита, неоваскуларизације и значајног побољшања функције леве коморе.

Зашто PSAT1?

Након инфаркта, одрасли кардиомиоцити скоро потпуно губе способност деобе, а подручје ожиљка се испуњава везивним ткивом, што доводи до смањења функције пумпе. PSAT1 катализује први корак који ограничава брзину синтезе серина (SSP) из гликолитичког интермедијера 3-фосфоглицерата. Серин је кључни супстрат за метаболизам једног угљеника, синтезу нуклеотида и заштиту од оксидативног стреса посредовану глутатионом.

Преклинички модел миша

1. Индукција инфаркта: оклузија леве предње силазне коронарне артерије (LAD) код C57BL/6 мишева.

2. Примена терапије: једнократна примена у периинфарктну зону

   • PSAT1-modRNA (брзо се распада, нема геномске интеграције)

   • AAV9-PSAT1 (дугорочна експресија)

3. Верификација експресије: Врхунски нивои PSAT1 су примећени након 24–48 сати (modRNA) или 7–14 дана (AAV9) помоћу Western blot анализе и имунофлуоресценције.

4. Резултати након 4-6 недеља:

   • Пролиферација кардиомиоцита: ћелије Ki67⁺/cTnT⁺ су се повећале 2,5 пута у граничној зони ожиљка (p<0,001).

   • Функција леве коморе: ејекциона фракција (ЕФ) повећана је са 35% на 50–52% (контрола – 38%).

   • Величина ожиљка: површина везивног ткива смањена за 40% (Масонов трихром, p<0,001).

   • Нова васкуларизација: густина капилара CD31⁺ повећана је за 60% у третираном подручју.

Потврда у моделу свиње

1. Модел мини-свиње: акутна оклузија ЛАД-а код мини-свиња са Јукатана.
2. AAV9-PSAT1: једнократна доза у миокард током реваскуларизације (слично стентирању).
3. Резултати после 8 недеља:

• ЕФ се повећао за 12% (са 30% на 42%).
• Ожиљак је смањен за 25%.
• Безбедност: Нису откривене аритмије, упале ван циља или имуни одговор на вектор.

Механички делови

• Метаболомика је показала:

  • Повећање серина и глутатиона у кардиомиоцитима за 45%.

  • Смањење РОС-а за 35%, што штити ћелије од апоптозе.

• ScRNA-секвенција граничне зоне:

  • Повећана експресија Ccnd1, Mki67, Aurkb (пролиферативни маркери).

  • Активација Vegfa, Angpt2 (ангиогенеза).

• CRISPR нокаут PSAT1 у кардиомиоцитима укинуо је све терапеутске ефекте, потврђујући специфичност.

Изјаве аутора

„PSAT1 отвара врата кардиомиоцитима да се деле, обнављајући изгубљену срчану функцију након срчаног удара“, каже др Цуџи Масахиро.
„Модел свиње показује клиничку применљивост: AAV9-PSAT1 се може примењивати истовремено са реваскуларизацијом без значајног повећања сложености поступка“, додаје проф. Ли Чен са Станфорда.

Перспективе за клиничко превођење

1. Фаза I: Евалуација безбедности и дозирања PSAT1-modRNA код пацијената са акутним STEMI у првих 24–72 сата након реваскуларизације.
2. Фаза II/III: Поређење AAV9-PSAT1 са контролом за побољшање EF, смањење ожиљака и поновне хоспитализације.
3. Биомаркери одговора: нивои серина/глутатиона у плазми, ЦМ-МРИ волумена инфаркта, маркери апоптозе у биопсијама.

Закључак

Ова студија демонстрира нови приступ генском метаболизму регенерацији срца: пролазна активација синтезе серина путем PSAT1 омогућава одраслим кардиомиоцитима да се поново укључе у ћелијски циклус, прошире капиларну мрежу и обнове функцију након инфаркта. Генске и модРНК терапије усмерене на PSAT1 обећавају да ће променити парадигму лечења акутног инфаркта миокарда смањењем ожиљака и смањењем ризика од срчане инсуфицијенције.