Систематска анализа варијација гена MUTYH помаже у прецизнијој процени ризика од рака дебелог црева

Гени се преносе од родитеља и одређују особине попут боје очију и висине, као и ризик од одређених болести.

Иако су гени повезани са раком, као што су BRCA1 и TP53, релативно познати, већина варијанти спада у општу категорију познату као варијанте неизвесног клиничког значаја.

Тренутно, особа са породичном историјом има само ограничене шансе да користи своје податке генетског скрининга како би утврдила свој ризик за већину болести.

Недавна студија из лабораторије Џејкоба Кицмана на Медицинском факултету Универзитета у Мичигену открива нове трагове о ризику повезаном са варијантама гена повезаног са раком дебелог црева названог MUTYH, чија је нормална функција поправка ДНК. Рад је објављен у часопису „The American Journal of Human Genetics“.

Варијанте у MUTYH могу изазвати стварање абнормалних израслина у телу, посебно у дебелом цреву, повећавајући ризик од смртоносног рака дебелог црева.

Ове варијанте су такође прилично честе: чак једна од сваких 50 особа у Сједињеним Државама носи ризичне варијанте овог гена.

„Заиста је важно идентификовати подскуп људи који имају наслеђени породични фактор ризика јер за њих превенција може бити спасоносна“, рекао је Кицман, ванредни професор људске генетике.

Нису све варијанте, или мутације, исте.

Бесмислене варијанте су оне које „ломе“ ген, док синонимне варијанте немају никакав ефекат и бенигне су.

Такозване мисенс варијанте настају када промена у секвенци ДНК резултира стварањем другачијег протеина.

Да би проучили ове варијанте, уместо стварања ћелијских или животињских модела са једном варијантом истовремено и проучавања било каквих функционалних промена, тим је користио мешовити модел, стварајући све могуће MUTYH варијанте, формирајући библиотеку од 10.941 варијанте.

Затим су користили репортер система за поправку ДНК да би систематски измерили функцију сваке варијанте.

„У основи, у ћелије смо убацили сензор оксидативног оштећења који светли зелено ако поправка иде добро и не светли зелено ако је функција поправке нарушена“, објаснио је Кицман.

Затим су ћелије поделили у две категорије: функционалне и нефункционалне.

Користећи ову методу, били су у стању да јасно раздвоје бесмислене варијанте од синонимних (тихих) варијанти.

Такође су окарактерисали бројне варијанте мисенса које су пале у средњи опсег са ефектима који леже на континууму функционалности.

Даље су потврдили клинички значај ових MUTYH мутација упоређујући их са ClinVar базом података Националног центра за биотехнолошке информације (NCBI), која садржи варијанте откривене генетским тестирањем и прегледане од стране клиничара.

„Испоставило се да су неке од мутација у MUTYH уобичајене у људским популацијама, а њихова патогеност је савршено ухваћена нашим тестом“, рекао је Кицман.

На пример, једна варијанта у средњем опсегу одговара клиничкој варијанти познатој по каснијем почетку и блажем облику развоја полипа.

Поред пружања више доказа о томе шта варијанте неизвесног значења заправо значе, Кицман напомиње да би ова врста функционалне анализе могла помоћи људима да доносе информисаније одлуке о превенцији болести на основу својих генетских информација.

„Генетско тестирање постаје све чешће и док можемо да читамо слова у књизи, не знамо како да их претворимо у речи и реченице и како да разумемо шта те реченице значе“, рекао је Кицман.

„Морамо да наставимо да финансирамо фундаментална научна истраживања како бисмо остварили стварне користи, као што је могућност тумачења ризика од рака на основу резултата генетског тестирања, што би могло довести до превенције која спасава животе.“