Студија наглашава потребу за лечењем ХИВ-а специфичним за тип ћелије

Истраживачи са Универзитета Илиноис показали су важност циљања специфичних типова ћелија у лечењу ХИВ-а. Њихова студија, објављена у Процеедингс оф тхе Натионал Ацадеми оф Сциенцес, једна је од првих која испитује диференцијалне ефекте или ефекте специфичне за тип ћелије модулације латенције ХИВ-а на мијелоидне ћелије. Ћелије, тип имуне ћелије произведене у коштаној сржи.

Једна од главних препрека за елиминисање ХИВ инфекције је управљање латенцијом или периодом током којег инфицирана ћелија мирује и не може да производи вирус. Латентне ХИВ ћелије се скупљају у телу на местима познатим као резервоари. Латентни резервоари су проблематични јер могу да почну да производе вирус у сваком тренутку.

Потпуно искорењивање болести ће захтевати уклањање свих латентних ћелија из тела или трајну отпорност на активационе стимулусе. Међутим, реактивација може бити узрокована разним факторима, укључујући сигнале који усмеравају диференцијацију мијелоидних ћелија.

Регулација латенције ХИВ-а у макрофагима добијеним из моноцита (МДМ) може представљати ризик за ширење вируса. Диференцијација моноцита у макрофаге може изазвати реактивацију ХИВ-а, потенцијално промовишући ширење вируса у ткива (горе лево). Клинички кандидат, Ауранофин, смањује вирусну ДНК у крви и промовише латентност ХИВ-а у Т ћелијама и моноцитима, али изазива реактивацију ХИВ-а у МДМ-у (доле лево). У МДМ-у, претпостављамо да инхибиција ТркР од стране Ауранофина доводи до акумулације реактивних врста кисеоника (РОС), што узрокује активацију НФ-κБ и активацију ХИВ ЛТР промотора (десно). Инхибиција ТркР потенцијално смањује редукцију супстрата дозвољавајући Тат протеину да остане претежно оксидован, где се може везати за ТАР и иницирати ХИВ транскрипцију. Извор: Зборник радова Националне академије наука (2024). ДОИ: 10.1073/пнас.2313823121

Дуги низ година истраживање лека за ХИВ је било усредсређено на два приступа позната као „шок и убиј“ и „блокирај и закључај“. Први ради заједно са антиретровирусном терапијом да би активирао латентно инфициране ћелије и убио их апоптозом, или програмираном ћелијском смрћу, док други узрокује да инфициране ћелије уђу у дубоко латентно стање из којег се не могу поново активирати саме.

Истраживања око ових техника традиционално су се фокусирала на врсту белих крвних зрнаца званих Т ћелије, које су главна мета ХИВ инфекције. Међутим, латентни резервоари се не састоје само од Т ћелија; у ствари, они садрже десетине различитих типова ћелија, од којих свака има своје јединствене обрасце експресије ХИВ гена.

„Постоји огромна разноликост ћелија, чак и унутар једне лозе“, рекао је Колин Кифер, доцент микробиологије и аутор рада. „Варијабилност одговора у овим резервоарима се повећава са сваким новим типом ћелије.“

Алекандра Бланцо, дипломирани студент у Киефферовој лабораторији, желела је да проучава типове ћелија који су били пропуштени у традиционалном истраживању ХИВ-а. Фокусирајући се на мијелоидне ћелије, направила је библиотеку клонова која садржи 70 популација латентно инфицираних моноцита. Бланцо је затим анализирао клонске популације и њихове одговоре на активацију. Одговори су се значајно разликовали, наглашавајући велику разноликост унутар једног типа ћелије.

Ово запажање поставља ново питање: Да ли различити типови ћелија заиста показују различите одговоре на третмане ХИВ латенције? Заиста, резултати њихове студије су показали да неки анти-ХИВ латентни терапеутици могу да унапреде латентност у Т ћелијама и моноцитима, док у макрофагима могу да преокрену латентност.

"Нису све ћелије у телу исте", рекао је Кифер. „Тако да има смисла да све заражене ћелије неће реаговати на вирус на исти начин.“

Њихов рад наглашава потребу за будућим третманима ХИВ-а како би се узели у обзир сви типови ћелија и како би свака ћелија могла да реагује на потенцијалне терапије.

Њихова открића су заснована на истраживању Роја Дара, бившег професора биоинжињеринга из Илиноиса чија је лабораторија проучавала хетерогеност у експресији ХИВ гена.

„Он га је започео, а ми смо га преузели и довели тамо где је сада“, рекао је Кифер. „Тако да је сарадња заиста покренула ове резултате. То се претворило у нови правац за нашу лабораторију и заиста смо узбуђени због тога.“

Додатни и неочекивани налаз из Бланкове анализе открио је промене у величини и облику ћелије као одговор на инфекцију, што сугерише да ХИВ може да промени морфологију ћелије. Бланков следећи циљ је да утврди биолошке механизме који леже у основи ових фенотипских промена.

Кифер и чланови његове лабораторије такође се радују реплицирању својих резултата, који су углавном урађени на ћелијској линији, у примарним ћелијама. Реплицирање резултата у моделу који више личи на човека побољшало би клиничку релевантност студије, објаснио је Кифер.

„Желели бисмо да урадимо веће екране у Т ћелијама, моноцитима и макрофагима како бисмо идентификовали потенцијалне лекове који би могли да делују у свим овим типовима ћелија“, рекао је Бланцо. „Могли бисмо пронаћи још више молекула који се не понашају на начин специфичан за тип ћелије.“