Утврђен је циљ да неутралише токсичне протеине код Паркинсонове болести

Истраживачи са УАБ (Аутономног универзитета у Барселони) идентификовали су место у раним агрегатима протеина алфа-синуклеина које се може циљати како би се спречило да постане токсична амилоидна фибрила која се акумулирају у мозгу људи који пате од Паркинсонове болести.

Откриће је недавно објављено у Јоурнал оф тхе Америцан Цхемицал Социети у студији која продубљује разумевање структурних својстава ових почетних агрегата, или олигомера, и отвара врата развоју нових терапијских стратегија за њихово деактивирање.

Студију су спровели научници Салвадор Вентура, Хаиме Сантос, Јорди Пујолс и Иранцу Палхарес са Института за биотехнологију и биомедицину (ИББ) и Одељења за биохемију и молекуларну биологију.

Агрегација алфа-синуклеина је карактеристична карактеристика Паркинсонове болести и других синуклеинопатија. Ово је динамички процес у коме се протеин самосаставља да би формирао олигомере који се на крају развијају у токсичне амилоидне фибриле које се акумулирају у мозгу пацијента.

Олигомери алфа-синуклеина играју кључну улогу у развоју и напредовању болести и стога су обећавајући терапијски и дијагностички циљеви, посебно у раним стадијумима болести. Међутим, њихова пролазна и веома динамична природа ограничава проучавање њихове структуре и отежава развој терапија које имају за циљ да их блокирају.

У претходној студији, научници су открили да мали молекул, бактеријски пептид ПСМα3, инхибира агрегацију алфа-синуклеина везивањем за олигомере, блокирајући прелаз фибрила и инхибирајући неуротоксичност. У овој студији су утврдили где, како и када се ово везивање јавља у олигомерима, идентификујући кључни регион за процес структурне конверзије повезан са патогенезом Паркинсонове болести.

"Идентификовали смо структуру секвенце која је потребна за претварање олигомера у фибриле, чиме се отвара ново поље за развој молекула који циљају олигомере. Користећи ову област, можемо развити нове молекуле који имитирају својства ПСМα3 са много већи афинитет и потенцију“, објашњава Вентура, директор групе за истраживање савијања протеина и конформационих болести при ИББ-у и координатор студије.

Комбинујући структурне, биофизичке и биохемијске анализе, истраживачи су открили да ПСМα3 делује тако што се везује за један крај алфа-синуклеина (Н-терминус), који регулише процес претварања олигомера у фибриле. Када је везан, пептид покрива два мала суседна региона протеина, П1 и П2, за које се показало да су критични за ову патолошку транзицију.

„Овај регион је идеалан терапеутски циљ јер га пептиди препознају само у олигомерима; ово нам омогућава да циљамо агрегате без утицаја на функционални мономерни облик алфа-синуклеина, који је неопходан за нормалну функцију мозга“, каже Вентура.

п>

Студија такође има импликације за унапређење нашег разумевања молекуларних механизама наследног облика Паркинсонове болести. Овај облик, који обично погађа људе млађег узраста, често је повезан са мутацијама које се налазе у П2 региону алфа-синуклеина, као што је мутација Г51Д, која узрокује један од најагресивнијих облика болести.

Истраживачи су показали да мутација Г51Д у идентификованом критичном региону изазива конформационе флуктуације које успоравају трансформацију олигомера у фибриле. Ово успоравање доводи до акумулације токсичних, дуговечних олигомера, које неефикасно обрађују молекуларни пратиоци који покушавају да их раздвоје.

„Наше откриће би могло довести до развоја специфичних пептида који могу да циљају ове мутиране облике алфа-синуклеина, а самим тим и персонализованог приступа терапији за оне који пате од наследног облика Паркинсонове болести. Већ радимо на развоју ови молекули ", каже Вентура.