Даунов синдром: зашто се јавља и шта је важно знати

Даунов синдром је генетско стање у којем особа има додатну, потпуну или делимичну копију хромозома 21. Најчешће се назива комплетна трисомија 21, где све ћелије садрже три копије хромозома 21 уместо две. Додатни генетски материјал мења развој мозга и тела, тако да спектар симптома укључује карактеристичне физичке карактеристике, променљиве интелектуалне и говорне тешкоће и повећану учесталост бројних урођених и стечених болести. [1]

Ово стање није инфекција, није повезано са „абнормалним понашањем“ током трудноће и у већини случајева се не наслеђује по типичном породичном обрасцу. У великој већини породица, Даунов синдром се јавља као случајан догађај током деобе герминативних ћелија или у раним фазама ембрионалног развоја. Стога, разговор о Дауновом синдрому не треба водити у оквиру окривљавања, већ у оквиру тачне дијагнозе, поштованог саветовања и доживотне медицинске подршке. [2]

Такође је важно разумети да Даунов синдром није универзална дијагноза. Клиничка слика је веома варијабилна. Нека деца имају претежно срчане и проблеме са храњењем у раном детињству, док друга имају проблеме са слухом, видом, функцијом штитне жлезде или спавањем. Трећа имају релативно благ ток са добром адаптацијом. Савремени приступ се заснива на индивидуализованом плану праћења, а не на стандардизованим концептима. [3]

Епидемиологија и кодови

Даунов синдром остаје најчешће хромозомско стање које се дијагностикује код новорођенчади. Према MedlinePlus-у, јавља се код приближно 1 од 700 новорођенчади, а CDC извештава да се у Сједињеним Државама сваке године роди приближно 5.775 беба са овим стањем. Ове процене се незнатно разликују у зависности од извора и земље, али је општа слика доследна: то је једно од најважнијих стања у клиничкој генетици и перинаталној медицини. [4]

Клиничка документација користи кодове Међународне класификације болести. Из практичних разлога, важно је навести не само познати код ICD-10 већ и еквивалент ICD-11, јер многи системи постепено прелазе на нову класификацију. [5]

Табела 1. Кодови и главни обрасци

Позиција	Код
МКБ-10, трисомија 21, мејотска нераздвајања	К90.0
МКБ-10, мозаична трисомија 21	К90.1
МКБ-10, транслокациона трисомија 21	Q90.2
МКБ-10, Даунов синдром, неспецификован	К90.9
МКБ-11, комплетна трисомија 21	ЛД40.0

Основа табеле: Класификација СЗО МКБ-10 и референтни материјали за МКБ-11. [6]

Узроци и генетски механизми

Најчешћи механизам је мејотска нераздвајање хромозома, што је грешка у расподели хромозома током формирања јајне ћелије или, ређе, сперматозоида. Као резултат тога, ембрион добија додатну копију хромозома 21, а ова копија је затим присутна у свим ћелијама тела. Према клиничком извештају Америчке академије за педијатрију, овај облик чини приближно 96% случајева, при чему се приближно 95% таквих епизода јавља у јајној ћелији. [7]

Транслокациони облик је много ређи, јавља се у приближно 3%-4% случајева. У овој ситуацији, додатни материјал са хромозома 21 је везан за други хромозом. Клиничке манифестације могу подсећати на комплетну трисомију 21, али је генетско саветовање овде посебно важно, јер су неки од ових случајева повезани са ношењем уравнотежене транслокације код једног од родитеља. [8]

Мозаични облик чини приближно 1%-2% случајева према AAP и мање од 5% према NICHD, што одражава разлике у приступима класификације и методама детекције. Код мозаицизма, неке ћелије имају нормалан сет хромозома, док друге имају додатни хромозом 21. Због тога тежина фенотипа може значајно да варира: неки људи имају блаже манифестације, иако предвиђање процента мозаицизма на основу једног теста крви није увек могуће. [9]

Табела 2. Генетски облици Дауновог синдрома

Формулар	Процењена учесталост	Суштина механизма	Наследна компонента
Комплетна трисомија 21	95%-96%	Додатни 21. хромозом у свим ћелијама	Обично не
Транслокациони образац	3%-4%	Додатни материјал са хромозома 21 је везан за други хромозом	Понекад да
Мозаични облик	1%-2%, понекад се описује као мање од 5%	Додатни 21. хромозом је присутан само у неким ћелијама	Обично не

Табела заснована на: AAP, MedlinePlus, NICHD. [10]

Фактори ризика, наслеђивање и ризик од рецидива

Најпознатији фактор ризика је старост мајке. Вероватноћа хромозомског нераздвајања расте са годинама, тако да ризик повезан са старењем заиста расте. Међутим, клинички је важно не поједностављивати: Даунов синдром се може јавити у трудноћи код жена било које доби, а значајан део деце са овим стањем рађају жене млађе од 35 година једноставно зато што у овој старосној групи има више порођаја уопште. [11]

Већина случајева није наслеђена. MedlinePlus наглашава да се и код уобичајеног и код мозаичног облика трисомије 21 хромозомска грешка најчешће јавља као случајан догађај. Наслеђивање је од практичног значаја првенствено код транслокационог облика, када један родитељ може бити носилац уравнотежене транслокације без икаквих сопствених клиничких манифестација. [12]

Ако се детету дијагностикује транслокација, препоручује се кариотипизација за оба родитеља. Америчка академија педијатрије (AAP) наводи да је за транслокацију 14;21 мајка носилац у приближно 90% случајева, а ризик од рецидива за мајку носиоца процењује се на 10%-15%, док је за оца носиоца тај ризик 2%-5%. За транслокацију 21;21, ризик од рецидива може достићи 100%, тако да је неопходно правилно генетско саветовање. [13]

Након једне претходне трудноће са трисомијом 21, ризик од рецидива се генерално сматра ниским, али не и нултим. NHS Genomics Education наглашава да мозаицизам герминативне линије треба узети у обзир у ретким случајевима, посебно ако је било две или више погођених трудноћа. То је још један разлог зашто породице треба да добију персонализовано саветовање засновано на резултатима одређеног кариотипа, а не на општим саветима са интернета. [14]

Табела 3. Како тумачити породични ризик

Ситуација	Шта ово значи у пракси?
Комплетна трисомија 21 без фамилијарне транслокације	Обично случајан догађај, ризик од понављања је низак
Мозаични облик	Обично случајан догађај, ризик од понављања је обично низак
Транслокацијски облик код детета	Потребно је одређивање кариотипизације оба родитеља.
Мајка је носилац уравнотежене транслокације 14;21	Ризик од рецидива је већи, отприлике 10%-15%.
Отац је носилац уравнотежене транслокације 14;21	Ризик од рецидива је већи, отприлике 2%-5%
Уравнотежена транслокација 21:21 код родитеља	Веома висок ризик од рецидива

Табела заснована на: AAP, MedlinePlus, NHS Genomics Education. [15]

Клиничке карактеристике и повезана стања

Фенотип Дауновог синдрома не састоји се само од карактеристичних спољашњих обележја, већ и од низа медицинских ризика који се морају активно пратити. CDC и AAP наводе најчешће проблеме као урођене срчане мане, оштећење слуха, офталмолошке абнормалности, опструктивну апнеју у сну, болести штитне жлезде, тешкоће са храњењем, одређене гастроинтестиналне абнормалности и повећан ризик од одређених хематолошких компликација. [16]

Кардиологија је посебно важна у неонаталном периоду. Према подацима Центра за контролу и превенцију болести (CDC), 50%-65% новорођенчади са Дауновим синдромом рађа се са урођеном срчаном маном, а Америчка педијатријска асоцијација (AAP) препоручује ехокардиографију за сву новорођенчад са овом дијагнозом, без обзира на резултате пренаталне ехокардиографије. Дефекти AV канала, септални дефекти и други урођени дефекти могу одредити тежину стања већ у првим недељама живота. [17]

Проблеми са дисањем, спавањем, слухом и храњењем су подједнако значајни. Америчка академија педијатрије (AAP) наводи високе стопе губитка слуха, инфекција уха, проблема са очима, тешкоћа са храњењем и апнеје у сну; међутим, чак 90% деце са аспирацијом можда не кашље или нема очигледне симптоме. То значи да „миран“ изглед детета не искључује тешку дисфагију, окултну аспирацију или поремећај размене гасова у сну. [18]

Ендокрини и хематолошки ризици такође не треба да се потцењују. Некој деци се дијагностикује конгенитални или стечени хипотиреоидизам, субклиничке промене у функцији штитне жлезде, аутоимуни тиреоидитис, целијакија, пролазна аномална мијелопоеза и повећан ризик од леукемије. Већина ових стања се може пратити и лечити, али само ако се прегледи обављају по плану, а не „по хиру“. [19]

Табела 4. Уобичајене коморбидитете

Држава	Процењена учесталост
Урођене срчане мане	40%-65%
Губитак слуха	до 75%
Опструктивна апнеја у сну	50%-79%
Отитис са изливом	50%-70%
Проблеми са видом	60%-80%
Тешкоће са храњењем	31%-80%
Болести штитне жлезде	24%-50%
Целијачна болест	1%-5%
Пролазна аномална мијелопоеза	око 9%-10%
Леукемија у детињству	око 1%

Табела је заснована на подацима CDC-а и AAP-а. Распони варирају у зависности од старости и дизајна студије.[20]

Дијагноза током трудноће

Модерни пренатални приступ почиње скринингом, а не непосредним инвазивним тестирањем. Национална здравствена служба (NHS) наглашава да се скрининг за Даунов синдром нуди свим трудницама и да одлука о томе остаје избор жене. Сврха скрининга је процена вероватноће, а не постављање коначне дијагнозе. [21]

У првом тромесечју, примарна опција скрининга остаје комбиновани скрининг, који укључује анализу крви и ултразвучну процену, укључујући и тест нухалне транслуценције. За оне које касније траже скрининг, доступан је квадрицепс тест у другом тромесечју. Након резултата „високе вероватноће“, може се понудити прецизнији скрининг тест феталне ДНК без ћелија и дијагностичке процедуре. [22]

Друштво за мајчинско-феталну медицину извештава да је cfDNA скрининг једна од најтачнијих метода скрининга за стања попут Дауновог синдрома. Међутим, чак и овај тест остаје скрининг тест. Ако породици треба коначан одговор, дијагноза се потврђује узимањем хорионских ресица или амниоцентезом са анализом хромозома. Разлика између „веома тачног скрининга“ и „потврђене дијагнозе“ треба јасно објаснити током консултација. [23]

Уколико се сумња на конгенитални срчани дефект фетуса, фетална ехокардиографија је такође важна. ЦДЦ саветује да се, уколико се сумња на дефект атриовентрикуларног септума, рутински ултразвук може допунити феталном ехокардиографијом, која боље приказује структуру и функцију срца. Код трудноћа са потврђеном трисомијом 21, ово помаже у планирању места порођаја и неонаталне неге унапред. [24]

Табела 5. Скрининг и потврда дијагнозе током трудноће

Метод	Шта то даје?	Статус
Комбиновани скрининг у првом тромесечју	Процена вероватноће	Скрининг
Тест квадрицепса у другом тромесечју	Процена вероватноће	Скрининг
cfDNA, неинвазивни пренатални тест	Прецизнија процена вероватноће	Скрининг
Узимање биопсије хорионских ресица	Хромозомска потврда	Дијагностика
Амниоцентеза	Хромозомска потврда	Дијагностика
Фетална ехокардиографија	Процена структуре и функције феталног срца	Додатни циљани преглед

Табела заснована на: NHS, SMFM, CDC. [25]

Дијагноза након рођења

Ако је дијагноза постављена пренатално, и даље је потребан формални преглед хромозомских налаза и њихово укључивање у медицинску документацију детета након рођења. Ако је током трудноће обављен само cfDNA скрининг или пренатална документација није доступна, Америчка академија педијатрије (AAP) препоручује узимање крви новорођенчета за кариотипизацију како би се потврдила дијагноза и искључила транслокација. [26]

Физички преглед у првим сатима и данима живота често указује на Даунов синдром, али клинички налази нису замена за лабораторијску потврду. Америчка академија педијатрије (AAP) препоручује да се, уколико се сумња на Даунов синдром, пошаље крв на кариотипизацију, а ако је потребно, FISH се може користити за брз прелиминарни одговор у року од 24-48 сати. Међутим, позитиван FISH није замена за комплетан кариотип јер не идентификује транслокацију. [27]

Анализа хромозомског микрочипа се не сматра оптималном методом за овај специфичан задатак, јер не разликује поуздано класичну трисомију 21 од неуравнотежених транслокација. Стога, у клиничкој пракси, кариотип остаје кључни тест за постнаталну потврду Дауновог синдрома. Ово је посебно важно за накнадно израчунавање породичног ризика. [28]

Посматрање детета након потврде дијагнозе

Када се дијагноза потврди, дете не треба остављати под општим надзором „јер се појаве тегобе“. За новорођенче је потребан проактивни план за почетак. Америчка педијатријска асоцијација (AAP) препоручује да се сва одојчад са Дауновим синдромом подвргну ехокардиографији, процени исхрана, функција штитне жлезде и ризик од хематолошких компликација и, ако је потребно, одмах укључи кардиолога, хематолога, специјалисту за лактацију и друге специјализоване лекаре. [29]

Скрининг слуха, вида и сна није накнадна мисао; то је основа дугорочне прогнозе. Оштећење слуха, инфекције уха, рефракционе грешке и апнеја у сну су изузетно чести код деце са Дауновим синдромом. Америчка академија педијатрије (AAP) препоручује поновљене аудиолошке прегледе, редовне офталмолошке прегледе и полисомнографију за сву децу са Дауновим синдромом у доби од 3-4 године, чак и ако родитељи не примећују значајне ноћне симптоме. [30]

Штитна жлезда захтева посебну пажњу. Америчка академија педијатрије (AAP) препоручује праћење нивоа хормона који стимулише штитну жлезду након 6 и 12 месеци, а затим годишње, јер се ризик од стечене болести штитне жлезде повећава са годинама. Овај приступ спречава ситуацију у којој се летаргија, кашњење у говору или повећање телесне тежине детета приписују „самом Дауновом синдрому“, када су у ствари неки од проблема повезани са хипотиреозом и захтевају лечење. [31]

Рана интервенција треба да почне што је раније могуће. ЦДЦ дефинише рану интервенцију као систем услуга и подршке за децу са развојним кашњењима и њихове породице и указује да она може да укључује говорне, физичке и друге терапије које могу значајно утицати на стицање вештина и успех у школи и свакодневном животу. Америчка педијатријска асоцијација посебно препоручује покретање упућивања за интервенције у развоју говора, фине моторике и грубе моторике већ у првом месецу живота, осим ако није медицински контраиндиковано. [32]

Табела 6. Основни план за посматрање детета

Позорница	Шта је важно урадити
Период новорођенчета	Кариотип, ехокардиографија, процена исхране, преглед штитне жлезде, комплетна крвна слика по индикацији
Прва година живота	Праћење слуха, вида, раста и исхране, рана интервенција
6 и 12 месеци	Контрола хормона који стимулише штитну жлезду
Предшколски узраст	Поновљени аудиолошки и офталмолошки прегледи
3-4 године	Полисомнографија за искључивање апнеје у сну
Затим годишње	Процена штитне жлезде, развојних, слухних, видних, нутритивних и пратећих стања

Основа табеле: AAP, CDC. [33]

Лечење и помоћ

Тренутно не постоји специфичан третман који „уклања“ вишак генетског материјала. Стога, лечење Дауновог синдрома није једна процедура или лек, већ модел неге на више нивоа: кардиологија за конгениталне срчане мане, аудиологија и оториноларингологија за оштећења слуха, офталмологија, ендокринологија, гастроентерологија, неурологија, хематологија, логопедија и физикална рехабилитација, и психолошка и педагошка подршка. [34]

Некој деци је потребно хируршко лечење због урођених срчаних мана или гастроинтестиналних аномалија, док је другој потребна корекција слуха, наочаре, лечење хипотиреозе, терапија апнеје у сну, целијакија или хематолошке компликације. Рана и циљана корекција повезаних стања често има већи утицај на квалитет живота него само присуство трисомије 21. Због тога савремене смернице наглашавају активну идентификацију и корекцију проблема, а не пасивно посматрање. [35]

Подршка породице је посебно важна. Америчка академија педијатрије (AAP) препоручује разговор о снагама детета, нуђење ресурса за подршку, информисање о групама за подршку и укључивање породице у избор третмана. Овај приступ смањује анксиозност, помаже породици да брже пређе из шока дијагнозе у практичан акциони план и побољшава придржавање лечења. [36]

Табела 7. Главне области помоћи

Смер	Чему служи?
Кардиологија	Откривање и лечење урођених срчаних мана
Аудиологија и ОРЛ	Рано откривање губитка слуха и инфекција уха
Офталмологија	Корекција оштећења вида и спречавање губитка вида
Ендокринологија	Контрола хипотиреозе и других ендокриних поремећаја
Специјалисти за исхрану и дисфагију	Корекција аспирације, спорог храњења и лошег повећања телесне тежине
Логопедска терапија	Развој комуникације и разумевања говора
Физикална и радна терапија	Развој моторичких способности, вештина самопомоћи и учешћа у свакодневном животу
Психолог и наставни тим	Подршка за понашање, учење и социјалну адаптацију

Табела: AAP, CDC. [37]

Управљање одраслима и старење

Захваљујући побољшаној медицинској нези, људи са Дауновим синдромом све више живе у одраслом добу и старости. JAMA смернице за одрасле напомињу да се просечан животни век значајно повећао, достигавши приближно 60 година до 2020. године. Ово мења саму логику посматрања: одраслом пацијенту са Дауновим синдромом није потребна само социјална подршка већ и свеобухватна примарна здравствена заштита за одрасле. [38]

Једна од кључних разлика у одраслом добу је висок ризик од Алцхајмерове болести и деменције Алцхајмеровог типа. Смернице JAMA дале су једну снажну препоруку: започети скрининг за деменцију у 40. години. Амерички Национални институт за старење извештава да до 40. године већина људи са Дауновим синдромом већ има амилоидне плакове у мозгу, а 50% или више одраслих на крају развије деменцију Алцхајмеровог типа. [39]

Поред когнитивног старења, одрасле треба систематски пратити због гојазности, дијабетеса, болести штитне жлезде, целијакије, кардиоваскуларних фактора ризика и менталног здравља. Смернице за одрасле наглашавају да редован, а не повремени, контакт са примарном здравственом заштитом омогућава рано откривање абнормалности и избегавање касних компликација. [40]

Прогноза

Прогноза за Даунов синдром данас није одређена једним бројем или једним „просечним“ сценаријем, већ квалитетом дугорочне неге. Већина деце са овим стањем може да расте, учи, развија говорне, моторичке и социјалне вештине и живи активним животом као одрасли, под условом да се срчани, ендокрини, слушни, видни, респираторни и други проблеми благовремено решавају. ЦДЦ наглашава да правилна медицинска нега помаже људима са Дауновим синдромом да живе што дуже и здравије. [41]

Најчешћи разлози за неповољан ток нису повезани са самим именом синдрома, већ са пропуштеним компликацијама: касно дијагностикованим срчаним манама, непрепознатом аспирацијом, тешком апнејом у сну, хипотиреозом, хематолошким проблемима или касном дијагнозом деменције код одраслих. Стога је тачније говорити не о томе „каква је прогноза за Даунов синдром уопште“, већ о томе „колико рано се повезана стања идентификују и лече код одређене особе“. [42]

Када хитно треба посетити лекара

Код новорођенчади и одојчади, цијаноза, знаци срчаних или респираторних тегоба, тешке потешкоће са храњењем, гушење, епизоде десатурације, летаргија, слабо добијање на тежини и било који знаци инфекције доњих дисајних путева захтевају хитну процену. Америчка педијатријска асоцијација (AAP) наглашава да код Дауновог синдрома проблеми са дисањем и храњењем могу бити озбиљнији него што изгледају.[43]

Крварење, петехије, рекурентне грознице, болови у костима, изражена летаргија и промене апетита код детета са или без пролазне аномалне мијелопоезе су посебно забрињавајући, јер ови знаци могу захтевати хитно искључивање хематолошке патологије. Код одраслих, приметно опадање памћења и вештина, нове промене у понашању, поремећаји спавања, епизоде апнеје, необјашњив губитак тежине и знаци декомпензације хроничних болести су разлози за брзу процену. [44]

Честа питања

Може ли се Даунов синдром јавити код родитеља без породичне историје?

Да. Већина случајева није наследна и настаје као случајна хромозомска грешка током формирања герминативних ћелија или у раним фазама ембрионалног развоја. Породични механизам је посебно важан за неке облике транслокације. [45]

Да ли је тачно да неинвазивни пренатални тест већ поставља дијагнозу?

Не. cfDNA је веома прецизна метода скрининга, али није потврдни дијагностички тест. Дефинитивна пренатална дијагноза се поставља инвазивним тестом, као што је биопсија хорионских ресица или амниоцентеза, са хромозомском анализом. [46]

Да ли би сва новорођенчад са Дауновим синдромом требало да имају ехокардиограм?

Да. Америчка академија за педијатрију и ЦДЦ препоручују ехокардиографију за сву одојчад са Дауновим синдромом јер су конгениталне срчане мане честе и нису увек одмах клинички очигледне.[47]

Да ли треба да тражим апнеју у сну ако моје дете не хрче?

Да. Апнеја у сну је честа код деце са Дауновим синдромом, а родитељски извештаји не одражавају увек поуздано тежину поремећаја. Стога, Америчка академија педијатрије (AAP) препоручује полисомнографију за сву децу узраста од 3 до 4 године. [48]

Да ли се дете са Дауновим синдромом може добро развијати?

Да. Стопа развоја се обично разликује од типичне, али рана интервенција, корекција слуха, вида, сна, исхране, функције штитне жлезде и других повезаних проблема значајно побољшавају функционални исход. [49]

Зашто је одраслима са Дауновим синдромом потребан посебан план неге?

Пошто метаболички, ендокрини, психијатријски и когнитивни ризици, укључујући деменцију повезану са Алцхајмеровом болешћу, добијају на значају у одраслом добу, праћење одраслих треба да буде једнако систематско као и праћење деце. [50]

Кључне тачке стручњака

Мерилин Џ. Бул, др мед., члан Америчке академије за педијатрију, коауторка клиничког извештаја Америчке академије за педијатрију о лечењу деце и адолесцената са Дауновим синдромом, ефикасно артикулише кључни педијатријски принцип: када се дијагноза потврди, потребан је унапред дефинисан план праћења специфичан за узраст, а не само одговор на постојеће тегобе. Овај приступ захтева ехокардиографију, праћење слуха, вида, функције штитне жлезде, сна и развоја. [51]

Др Ејми Ј. Цоу, прва ауторка JAMA смерница за лечење одраслих са Дауновим синдромом, и радна група која стоји иза тог документа помериле су фокус неге одраслих са „општег посматрања“ на скрининг заснован на доказима за кључне ризике. Најјача препорука смерница је да се скрининг за деменцију типа Алцхајмерове болести започне са 40. годином, што одражава стварни клинички значај когнитивног старења код Дауновог синдрома. [52]

Брајан Чикоин, др мед., медицински директор Центра за одрасле са Дауновим синдромом и коаутор смерница за одрасле, представља практичну перспективу примарне здравствене заштите: одраслима са Дауновим синдромом је потребна свеобухватна породична и интерна медицина, а не само нега специфична за инвалидитет. То значи редовну процену тежине, метаболизма, ендокриних поремећаја, целијакије, менталног здравља и когнитивних промена. [53]

Џорџ Капоне, др мед., директор Клинике и истраживачког центра за Даунов синдром у Институту Кенеди Кригер и коаутор смерница за одрасле, наглашава мултидисциплинарну природу неге: код Дауновог синдрома, физичко здравље не може бити одвојено од неуробихејвиоралних и аспеката менталног здравља. У пракси то значи да поремећаји сна, понашања, адаптације и когнитивних способности треба да буду укључени у рутинску клиничку процену, а не да се сматрају накнадном мисао. [54]