Без пилула и супресије имунитета: прва трансплантација β-ћелија на свету за дијабетес

У јединственом случају, 42-годишњи мушкарац са 37-годишњом историјом тешког дијабетеса типа 1 примио је трансплантацију генетски модификованих β-ћелија острваца од донора без узимања једне капи имуносупресора. Истраживачи из Шведске и Норвешке користили су CRISPR–Cas12b да би уклонили кључне HLA I и II маркере, а затим су појачали експресију „не-сопственог“ CD47 тако да би се ћелије „спојиле“ са ткивима примаоца и избегле и адаптивно и урођено одбацивање. Студија је објављена у NEJM.

Како је то било уређено?

1. Изолација и уређивање

• Донорске ћелије острваца су „згњечене“ у појединачне β-ћелије.
• CRISPR–Cas12b је „нокаутирао“ гене B2M и CIITA (основу HLA-I и HLA-II).
• Лентивирусна трансдукција је убацила ген CD47 у ћелије, блокирајући нападе макрофага и NK ћелија.
• Коначни UP421 производ садржао је ~86% HLA I-негативних, 100% HLA II-негативних и скоро 50% ћелија са побољшаним CD47.

2. Трансплантација

• 79,6 милиона уређених β-ћелија је интрамускуларно убризгано у мишић подлактице - 17 малих „перли“ убризгавања дуж влакана.
• Пацијент није примао стероиде, анти-CD3 или циклоспорин.

3. Контрола имунитета

• Конвенционалне (неуређене) ћелије острваца и двоструки нокаути изазвале су снажне Т ћелијске и урођене одговоре: вршну активност у данима 7–21, јасан прелазак са IgM на IgG и цитотоксичност у PBMC+серумском коктелу.
• Хипоимуне (ХИП) ћелије су преживеле 12 недеља без доказа о одбацивању, антителима или цитотоксичности.

4. Обнављање функције панкреаса

• У 0. недељи, Ц-пептид је био одсутан, али 4–12 недеља након трансплантације, пацијент је развио повећање Ц-пептида зависно од глукозе са уносом хране.
• Истовремено, ЕХД се смањио за 42%, а дневна доза егзогеног инсулина је прилагођена навише како би се спречили „хиперспајкови“ ради заштите новог трансплантата.
• ПЕТ-МРИ је потврдио преживљавање и васкуларизацију „острва“ у мишићу.

Безбедност и нежељени ефекти

Током 12 недеља забележена су само 4 нежељена догађаја (благи тромбофлебитис и парестезија руку), од којих ниједан није био озбиљан или повезан са генетски модификованим ћелијама.

Значај студије

• Прва особа на свету која је примила хипоимуну алогенску трансплантацију острваца без имуносупресије.
• Показано је да прекомерна експресија CRISPR–Cas12b + CD47 штити од Т ћелија, NK ћелија, макрофага и антитела.
• Клиничка изводљивост је потврђена: стабилна и физиолошка секреција инсулина из трансплантираних ћелија.

„Ово је доказ концепта да генетски модификоване 'невидљиве' β-ћелије могу да спасу пацијенте од доживотних пилула и имуносупресора“, коментарише др Јохан Шен.

Следећи кораци

Повећањем ћелијске дозе до нивоа који обезбеђује потпуну независност од инсулина и продужавањем посматрања, серија таквих трансплантација могла би да понуди реалну шансу за „излечење“ милионима људи са дијабетесом типа 1 у будућности.